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1、多器官联合移植进展(肝肾联合移植与胰肾联合移植),外科技术,免疫抑制剂,器官保存技术,基础研究,围手术期处理,多器官联合移植,肝肾联合移植概况,世界上第一例CLKTx 1983 年在奥地利Innsbruck大学医院实施美国器官共享网络（UNOS）资料显示，1988年至今，美国共实施了1398例CLKTx,Margreiter et al.Lancet,1984 May 12;1(8385):1077-8.Fong et al.Transplantation.2003 Jul 27,76(2):348-53.,UNOS 1988-2003 CLKTs总数1398例,供器官来源一般采用尸体肝肾活体
2、CLKTx：由于存在许多技术与伦理方面的问题，尚难以推广,Margreiter et al.Lancet,1984 May 12;1(8385):1077-8.Fong et al.Transplantation.2003 Jul 27,76(2):348-53.,肝肾联合移植的适应症,遗传性疾病同时影响了肝肾两个脏器如先天性多囊肝和多囊肾遗传性代谢疾病致肾脏损害如原发性高草酸尿症、胆固醇转酰酶缺乏症等不同原因所致肝肾两个器官同时受损 各种终末期肝病同时伴有慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、间质性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病等原因导致的肾功能不全,Jeyarajah et al.Transplan
3、tation,1997 Oct 27,64(8):1091-6.,关于肝肾综合症,肝肾综合症病人肾活检可发现有器质性病变，术后免疫抑制剂的应用会加重肾功能的损害，单纯肝移植效果不佳,有争论,肝肾综合症应作为CLKTx适应症,免疫抑制剂的用法,以往采用以环孢菌素（CSA）为主的三联用药或他克莫司（FK506）为主的二联用药 CSA和FK506均有一定的肾毒性在术后肾功能恢复前应禁用或慎用尽量避免由静脉给予FK506造成的肾毒性目前主张术后采用白细胞介素2(IL-2)受体拮抗剂 或 OKT3、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等围手术期视肾功能情况调节免疫抑制剂方案,CLKTx中的免疫保护现象,Margr
4、eiter（7例），Gonwa（7例），Rasmussen（15例）报道：CLKTx中的移植肾1年、3年存活率明显高于单独肾移植CLKTx中的移植肾很少受到急性排斥，即使发生了排斥反应，也较温和CLKTx中的移植肝脏存活率与单独移植的肝脏存活率无差异,Johnston et al.Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90.Fong et al.Transplantation.2003 Jul 27,76(2):348-53.,美国Fong TL 等发现CLKTx的病人、移植肾存活率均低于单独肾移植和胰肾联合移植中的病人、移植肾在HLA不匹配的病人中，
5、CLKTx病人的1年无排斥生存率为70%，明显高于单独肾移植（61%）和胰肾联合移植（57%）CLKTx中的移植肾失功率为2%，明显低于单独肾移植（8%）和胰肾联合移植（6%）有报道在某些个例CLKTx,配型反应结果可从阳性转为阴性,Johnston et al.Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90.Fong et al.Transplantation.2003 Jul 27,76(2):348-53.,CLKTx中的免疫保护现象,免疫保护作用的机理研究,抗原捕获学说移植肝大量枯否氏细胞、树突状细胞可清除抗体 从而保护移植肾可溶性抗原释放学说移植
6、肝释放可溶性 HLA I类抗原，中和受体HLA抗体微嵌合学说移植肝内含有的大量造血细胞可以在其它部位较长期生存，诱导受体特异性低免疫状态、免疫耐受和微嵌合体形成,Eid A.Transplantation.1990;50:331Saidman SL.Transplantation Immunol.1994;2:61 Starzl TE,Lancet 1992;339:1579 Marase N,Transplantation,1995;60:158,SPK适应症,型糖尿病伴肾功能衰竭为标准适应症 少数II型糖尿病伴肾功能衰竭病人,SPK受体选择,年龄一般在-岁血型相容，淋巴毒试验阴性无严重心血
7、管病变 对于移植有良好的心理顺应,抗原稀释作用尿毒症有免疫抑制作用同时移植的肾可以早期提示排斥现象，以便及时采取治疗手段,SPK较其它移植方式成功率高,全胰十二指肠快速整块切取法,采用原位灌洗、整块切取大十字切口进腹经腹主动脉下段插管原位液低温灌洗全胰、脾、十二指肠连同双肾及输尿管整块切取,曾经是SPK的标准术式优点可通过尿液淀粉酶、pH监测了解移植物功能胰瘘、肠瘘的并发症少缺点代谢性酸中毒泌尿系并发症,外分泌膀胱引流术式,随着外科技术的提高和免疫抑制剂发展，肠道引流成为现今趋势优点移植方式更符合生理尿路并发症少缺点胰瘘、肠瘘较BD多见,外分泌肠道引流术式,符合生理，并避免高胰岛素血症有利于降
8、低免疫排斥的发生技术难度相对较大,内分泌门静脉系统回流,适应症及受体选择非静脉静脉转流技术血管吻合及并发症防治胆道吻合及并发症防治免疫抑制剂个体化应用人工肝支持系统的应用肾功能衰竭的防治感染性并发症防治乙型肝炎复发的防治活体肝脏移植,关键问题,围手术期管理,外科手术技术,原发疾病分布图,良性终末期肝病,肝脏恶性肿瘤,HBV-相关肝硬变胆汁性肝硬化 多囊肝多囊肾肝包虫病Wilsons 病 先天性胆道闭锁 创伤所致的肝功能衰竭,肝细胞肝癌胆管细胞癌肝肉瘤转移性肝癌,39%,三阶段肝脏移植指征改变,大肝癌微血管内癌栓门静脉癌栓（6月复发率57.7%）,肿瘤大小淋巴结转移血管侵袭程度肿瘤数目和分布组织
9、学类型,小肝癌(5cm),肝管细胞癌,?,肝癌病人的选择,HCC 的根治取决于早期诊断以下情况，伴有肝硬化的 HCC病人在移植后可以取得 75%的5年生存率 小于5 cm的单个肿瘤 少于3个肿瘤，每个小于3 cm 无血管受侵,Liver Transpl.2000 Nov;6(6 Suppl 2):S16-22,Wall WJ(Canada)认为：,肿瘤大小,米兰标准：单个肿瘤，直径5cm或肿瘤结节不超过3个，每个直径3cm1996年Mazzaefrro：35例小肝癌病人总生存率与无瘤生存率分别为85%与92%，显著高于大肝癌的50%（P0.01）与59%（0.002）2001年Regalia：
10、小肝癌的5年生存率及无瘤生存率分别为 87%与92%明显高于对照组大肝癌的62%与64%（0.01）,肿瘤分期,1995年，Selby等发现早期肝癌病人生存率明显高于晚期病人2002年，Francis 等根据Pittsburgh改良分期进行分析，发现，和A期病人的生存率显著高于B期、A期病人,血管侵犯与淋巴结阳性,1997年Pinna等报道淋巴结阳性与血管侵犯的肝癌肝移植病人无瘤生存时间明显缩短1999年Molmenti与Schlitt等均报道血管侵犯是肝移植术后肝癌复发的危险因素,肝门部胆管癌肝移植,Pittsburgh大学经验，胆管癌1年，3年及5年的生存率及无瘤生存率分别为64%，34%
11、及26%与57%，34%及27%，术后肿瘤复发率为59.3%,非静脉静脉转流技术(Non-veno-venous bypass technique),II.,静脉-静脉转流术(VVP)缺点,手术时间和费用增加 机械性破坏血小板 全身凝血机制受影响,北美42%(16/38）的移植中心常规应用VVP，其相关并发症（血肿等）为10-30%；30%的移植中心 趋于选择性使用VVP有无VVP对病人转归无影响肝切除中血流动力学不稳定或术中肝上IVC夹闭试验失败时应采用VVP,J Am Coll Surg.1998 Jun;186(6):683-90,Chari RS(USA)1998年调查发现：,活体右半
12、肝移植中VVP不必要使用，甚至有害。,Br J Surg.2003 Jan;90(1):48-56,Fan ST(HongKong)2003年报道：,1996.6-2001.6,比较VVP(29例)、non-VVP(43例)VVP组：输血量、新鲜冰冻血浆量、血小板量 术中体温、术后一周内肝肾功能 气管插管拔管时间、再插管率 6/29病人院内死亡,非静脉静脉转流技术对手术指标的影响,血管吻合技术与并发症防治,III.,微创外科理念 显微外科吻合技术 适宜的吻合材料,外科技术的改进,肝动脉重建的技术改良,妥善处理肝动脉变异肝动脉吻合口径精确匹配重视血管对合和吻合间距加强血管内膜保护意识,血栓形成门
13、静脉血栓形成 肝动脉血栓形成,血管狭窄或扭曲 肝上下腔静脉狭窄或扭曲 门静脉狭窄 肝动脉狭窄 肝静脉回流障碍,血管并发症分类,%,P0.05,血管并发症发生率,（6/42）,（6/156）,胆道吻合技术与并发症防治,IV.,胆道并发症,Achilless heel发生率:830%死亡率:10 15%,胆道并发症分类,狭窄胆漏或胆瘘胆管炎胆道结石或胆泥形成壶腹部功能不良,尸体全肝移植胆道并发症,活体右半肝移植胆道并发症,%,P0.05,（6/42）,（11/158）,免疫抑制剂的个体化应用,V.,三联/二联免疫抑制方案CsA/Tacrolimus SteroidMMF,常规方案,（塞尼哌:IL-
14、2 受体阻滞剂）,联用塞尼哌方案,CSA(mg/ml),术后第一月内 150术后第一月后 80120,FK506(ug/L),术后第一月内 58 810 术后第一月后 5 5 8,CSA MMF SteroidZenapax,FK506 MMF SteroidZenapax,FK506SteroidZenapax,肝癌肝移植病人免疫抑制调整方案,CSA(mg/ml),术后第一月 200250 300350术后第二月 180200 250300术后第六月 150 180200术后第一年 100120 120150,FK506(ug/L),术后第一月 1012 10-15 术后第二月 58 810
15、术后第六月 5 58,改进方案,早期方案,MMF,术后三月停药,激素,术后三月停药,人工肝支持系统(ALSS）应用,VI.,血浆置换血液灌注血液滤过血液透析分子吸附再循环系统(MARS)持续性血液滤过透析(CHDF),方法,延长等候供肝时间增强对移植手术的耐受性部分纠正内环境为移植提供过渡性的桥梁作用,移植前实施ALSS的作用,移植后ALSS的作用,降低高胆红素血症和内毒素血症去除免疫因子、复合物以及炎性因子维持内环境平衡配合排斥及并发症治疗,肾功能不全的防治,VII.,围手术期肾功能的管理,监测指标：尿常规、尿量、血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率术后常规应用多巴胺至少3天避免肾损害药物保证足够
16、尿量维持水、电解质平衡透析治疗,塞尼哌（1mg/Kg）送手术室前一剂，术后第4日重复一剂 术后可每两周重复一剂直至肾功能恢复,舒莱（20mg12）,激素,低/超低剂量 FK 506,+,+,（SCr1.5mg/dL or CCr80ml/min）,肾功能不全时免疫抑制方案,或,感染性并发症的防治,VIII.,最常见部位：呼吸道多重感染（1/3真菌感染）院内感染体温、血象可不高,肝移植术后早期感染的临床特点,供体相关术前潜在感染年龄大剂量免疫抑制剂,各种导管的留置护理无菌操作不严格广谱抗生素应用,肝移植术后早期感染的相关因素,检出率最高的细菌及其敏感药物,嗜麦芽寡氧单胞菌不动杆菌洋葱假单胞菌 铜
17、绿假单胞菌,替卡西林、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦钠、泰能、头孢他啶和头孢吡肟,哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、头孢哌酮/舒巴坦钠,哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、头孢哌酮/舒巴坦钠,预防感染抗生素的选择,理想的药物选择 头孢派酮/舒巴坦钠 哌拉西林/他唑巴坦根据具体药敏情况选择 替卡西林、头孢他啶、头孢吡肟 等,HBV再感染、乙肝复发的防治,IX,拉米夫定 100mg/d，术前、术后HBIG 术中无肝期 2000U 静脉注射（可高达10 000U）术后1周内 400 U 肌注 Bid（可每日高达2 000单位）以后术后1年内每月一次（400800 U月）血中抗-HBs
18、维持浓度100 U/ml若术前HBeAg 或 HBV-DNA阳性：500U/ml,可使肝移植后乙肝复发率减少到20 以下,2001年开始实施成人成人活体部分肝移植和成人儿童活体部分肝移植,X,活体部分肝移植,拓展供肝来源供肝冷保存时间短，质量好免疫优势可选择最佳手术时机,受体为9月婴儿先天性胆道闭锁，Kasai术后供体为其母亲，29岁左肝外叶为供肝移植后2年多患儿情况良好,成人-儿童活体肝移植,成人-成人活体肝移植,受体乙肝肝硬化失代偿期病人供体为其弟，右半肝(包括肝中静脉),我国临床肝移植存在的主要问题供体器官严重缺乏问题适应症严格选择问题外科技术改进问题围手术期规范管理问题,展望,我国肝移植实验研究的努力方向原病复发的防治研究移植免疫耐受的研究慢性移植物失功的研究 冷保存与缺血再灌注损伤的研究 拓展供肝来源的相关研究,展望,
