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1、难治性肾病综合征,内容,概述什么是难治性肾病综合征造成“难治”的原因难治性肾病综合征治疗进展,肾病综合征的分类和常见病因,MCD和MsPGN对激素的治疗反应,激素敏感型激素依赖型激素抵抗型,激素敏感型,单次发病-迅速缓解如6周仍效果差，应肾活检复发不常复发头6个月内1次，1年内3次经常复发6个月内2次，1年内3次,激素依赖Steroid dependent,激素有效减量中复发停用激素2周内复发,激素抵抗型,激素治疗无效儿童：8周成人：12周FSGS：16周?根据病理类型决定进一步治疗,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治
2、疗,有效812周后按规范撤药,激素无效抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系摸,MNFSGS,MPGN,激素和免疫抑制剂,“难治”的可逆性诱因,有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题,感染,痤疮局部治疗为主：碘酒和酒精隐性感染口腔、肛周脓肿等：切开引流特发性腹膜炎压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC去除感染,合并症及其治疗1,肾病综合征血栓栓塞,程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419,合并症及其治疗2,肾静脉血栓形成的分布,程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（
3、7）：416-419,肾静脉血栓形成的分布,二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效,蛋白质营养不良,机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：如激素类甲状腺激素：影响对激素的敏感性生长激素：长期缺乏可影响生长,合并症及其治疗3,急性肾衰竭,肾病综合征合并特发性ARF肾前性氮质血症严重水肿血容量相对不足实际GFR小于50ml/min应用利尿剂应用ACEI和/或NSAID,合并症及其治疗4,利尿剂,噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪可降低肾小球滤过率（GFR）袢利尿剂不影响肾小球滤过率,进一步降低有效血容量有效扩容前提下使用,渗透性利尿剂,一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分肾小管内液高渗，减少水、钠重吸收常用不含
4、钠的低分子右旋糖酐和706代血浆分子量为2.54.5万Da250ml 静点，一般不超过每周2次随后加用袢利尿剂可增强利尿效果少尿患者慎用可与肾小管TH蛋白形成管型，阻塞肾小管，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭,使用血浆制品注意事项,输入的蛋白多于24 48小时内由尿中排出肾小球高滤过肾小管高代谢肾病综合征应慎用有心脏病者慎用 心力衰竭传染疾病,影响激素疗效损害肾功能,只用于顽固性水肿，其它利尿措施无效时使用,减少尿蛋白的药物,持续大量蛋白尿影响肾功能肾小球高滤过加重肾小管-间质损伤促进肾小球硬化肾病综合征不推荐首选ACEI降低肾小球内压可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSA
5、ID时）NSAID收缩入球小动脉，降低肾小球内压,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,“难治”的可逆性诱因,有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题,糖皮质激素应用的注意事项,有效后撤药过快疗程不足足疗程后撤药过快严重水肿糖皮质激素片剂不能有效吸收静脉制剂：MP-40mg/d肝功能差强的松龙,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响,其他经常使用的药物?!,糖皮质激素药物代谢异常的处理,高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物，M
6、P强的松（龙）分次服药长效制剂,肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，对激素不敏感,去除诱因,继续肾病综合征的免疫抑制治疗,有效,难治,难治性肾病综合征的治疗（MCD和MsPGN）,糖皮质激素细胞毒药物环磷酰胺环孢素AFK506吗替麦考酚酯来氟咪特,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,激素无效抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系摸,MNFSGS,MPGN,激素和免疫抑制剂
7、,应用强的松治疗的方案,起始足量1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素AFK506,DNA和RNA从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,环磷酰胺（CTX）,原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,iv Ccr30ml/min，0.5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,瘤可宁（
8、苯丁酸氮芥）,原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可宁,苯乙酸氮芥,结合DNA,转录和翻译,CTX和瘤可宁临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规,Immunophilin(亲免素)结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sir
9、olimus）,Immunophilins,Cyclophilins：结合CsAFK506 结合蛋白（FKBPs)结合FK506和雷帕霉素Parvulins,Calcineurin（钙调磷酸酶）,CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂,Calcineurin,CsA/CyPFK506/KFBPs,-,TCR,Src,Syk,Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,CsA和FK506的特点比较,Cyclosp
10、orineCyclic undecapeptideBinds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcription,TacrolimusMacrolide antibioticBinds FKBPsDoes not bind cyclophilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor o
11、f FKBP rotamase activityRegulate gene transcription,环孢素,二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生价格昂贵,CyA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病,PTC,间质成纤维细胞,CyA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-
12、,FK506,已经应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院已经启动膜性肾病的临床观察,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月,刘玉春等。中国实用内科 2004,疗效及安全性,2例完全缓解，3例部分缓解SLEDAI：181.22下降为42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI由15.254.
13、92显著下降为3.251.71副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。,刘玉春等。中国实用内科 2004,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,吗替麦考酚酯（MMF）,免疫抑制剂，二线用药选择性抑制T、B淋巴细胞近期短期治疗肾病综合征的初步经验对于激素依赖型、激素抵抗型有效可使激素顺利撤下副作用可耐受价格昂贵,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,
14、MMF联合激素治疗轻微病变,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531Zhao et al.Nephrology 2003;8(3)105-109,18例轻微病变患者的起效时间,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531Zhao et al.Nephrology 2003;8(3)105-109,MMF联合激素治疗膜性肾病,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531,12/18例膜性肾病患者的起效时间,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531,MMF联合激素治疗FSGS和MPGN,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（
15、9）：528-531,不能耐受的副作用,血红蛋白下降1人在第四周退出观察Hb由11.1g/dl 降至 8.9dl停用MMF后Hb在1 周内恢复至 14.0g/dl,结 论,MMF是一种治疗原发性肾病综合征较为安全、有效的免疫抑制剂（半年的经验）非首选，二线用药,46例活检证实原发性肾小球病接受MMF作为附加治疗或主要治疗3月对治疗开始及结束时中位数UP/C及Scr进行比较 UP/C从4.7(range0.1,20.3)1.1(0.1,14.3;P0.001)Scr 1.3 1.2mg/dl(NS)Salb 3.4 4.1g/L(P0.001)Schol 270 220mg/dl(P0.001)
16、,Choimc and Briggs WA.Kidney Int 2002,MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除 MN 17例中位数UP/C从7.3（0.1，18.5）1.5（0.1，14.3）P=0.001 Scr无明显改变结论：经验性MMF治疗在大多数原发性肾小球病耐受良好并达到撤除激素，改善NS和稳定肾功能的目的。,Choimc and Briggs WA.Kidney Int 2002,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-
17、,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究,原发性肾病综合症,临床观察和开放、前瞻、对照研究减少尿蛋白，提高血清白蛋白水平缓解时间多数在12周内与MMF相比疗效无显著性差异（P0.05）不良反应轻微，病人耐受性好病理类型混杂,余荣杰等。重庆医学 2003娄探奇等。中华内科杂志 2003,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后按规范撤药,激素无效抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查UP,BP,RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD轻系摸,MNFSGS,MPGN,激素和免疫抑制剂,谢谢,
