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1、新药的非临床安全性评价,广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务,2023/9/11,2,新药的安全性及有效性,药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学毒理学研究,2023/9/11,3,毒理学研究,急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂,2023/9/11,4,评价目的,确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案,2023/9/11,5,具体问题具体分析品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）
2、执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在“评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：“严进”、“宽进”,一般原则,2023/9/11,6,何谓具体问题具体分析？,研究内容（重点）研究阶段性试验设计结果评价,CASE（要素）CASE（评价）产品的设计思路分子结构作用机制、活性特点安全性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关安全性信息技术、经济可行性等等,药理学研究,2023/9/11,8,主要药效学研究,体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照作用机制研究,2023/9/11,9,一般药理学（General
3、Pharmacology）研究,对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）安全药理学（Safety Pharmacology）中枢神经系统心血管系统呼吸系统,2023/9/11,10,追加的 补充的 可免做的,一般药理研究的特殊情况,2023/9/11,11,药物在体内的处置，ADME的过程及特点吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）,药代动力学研究,2023/9/11,12,血药浓度时间曲线药代动力学参数的估
4、算（见后）药物的吸收药物的分布药物的排泄尿粪排泄胆汁排泄物料平衡（Mass Balance）药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响,具体研究项目,2023/9/11,13,血药浓度时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常数（Ka）消除速率常数（Ke）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）,主要药代动力学参数,2023/9/11,14,药代动力学研究,动物剂量多次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法色谱法放射性核素标记法免疫学方法微生物学方法,2023/9/11,15,药代动力学研究,方法学确证选择性灵
5、敏度准确度精密度重现性稳定性标准曲线质控样品,毒理学研究,2023/9/11,17,一次或24小时内多次给予动物给药途径阴性对照组判断安全范围,急性毒性研究,2023/9/11,18,急性毒性研究,最大无反应剂量未见反应剂量（NOEL）：No Observed Effect Level未见不良反应剂量（NOAEL）：No Observed Adverse Effect Level最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose,2023/9
6、/11,19,急性毒性研究试验方法,最大耐受量法最大给药量法半数致死量（）法固定剂量法上下法（阶梯法，序贯法）近似致死剂量法累积剂量设计法（金字塔法）,2023/9/11,20,相关动物给药途径剂量毒代动力学药代研究在毒理学研究的延伸阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入 期、期或期临床试验（生产）,长期毒性研究,2023/9/11,21,支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限,2023/9/11,22,检测指标,常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标：10项血液生化学指标：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮
7、齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）恢复期,2023/9/11,23,局部用药特殊毒性研究,刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的型，快发或速发过敏型，IgE介导型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）型变态反应溶血性溶血及红细胞凝聚免疫性溶血型和 型过敏反应非免疫性溶血,2023/9/11,24,刺激性,
8、制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性,2023/9/11,25,过敏性,注射给药全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（BT）吸入给药豚鼠吸入诱导刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照,2023/9/11,26,溶血性,体外试管法（肉眼观察）分光光度法阴性对照阳性对照（视情况）,2023/9/11,27,免疫毒性研究,评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察）淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查,20
9、23/9/11,28,免疫毒性研究,对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能HMI）溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA，LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段,2023/9/11,29,鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）阴性及阳性对照S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活啮齿动物（小鼠）微核试验阴性及阳性对照
10、,遗传毒性（致突变）研究,2023/9/11,30,段 一般生殖毒性试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力段 致畸敏感期毒性试验胚胎毒性和潜在的致畸性段 围产期毒性试验子代动物,生殖毒性研究,2023/9/11,31,致癌性研究,创新药 短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验,2023/9/11,32,具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验自身给药,药物依赖性研究,2023/9/11,33,科学的，“case-by-case”的设计思路通过药理作用来选择相关动物可采用一种动物免疫原性非常重要遗传毒性通常不要求代谢研究通常不要求两年的致癌性试验通常不要求没有仿制品？,大多数品种的研究内容相似通过代谢来选择相关动物要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 通常没有免疫原性要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验有仿制品,生物制品,小分子化合物,非临床安全性评价的主要不同,2023/9/11,34,谢谢！,广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务,
