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1、2023/9/15,1,第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物,概述：慢性或充血性心力衰竭（Chronic or congestive heart failure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态，又是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等。,武汉大学基础医学院药理学系,2023/9/15,2,治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。同
2、时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。,2023/9/15,3,第一节 心衰的病生及药物分类,一.心衰时的功能与结构变化：1.功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。2.结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚与重构。,2023/9/15,4,二.神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调。,1.交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活 作用来得慢但持久，使血管紧张素（An
3、g）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的Ang也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。,2023/9/15,5,三、心肌肾上腺受体信号转导的变化,严重心衰时 1受体密度降低，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时1受体与兴奋性G s蛋白脱偶联，Gs量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。,2023/9/15,6,四、药物分类,1.强心苷类药 地高辛等2.血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利等及血管紧张素（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。3.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。,2023/9/15,7,4
4、.其他治疗CHF的药物（1）受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。（2）钙拮抗药 氨氯地平等。（3）非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等。（4）其他血管扩张药 硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。,2023/9/15,8,第二节 强心苷类,一、是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有：洋地黄毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地兰）、毒毛花苷K（Strophanthin K）。其中地高辛最为常用。,2023/9/15,9,二.药理作用及机制,1.正
5、性肌力作用：即加强心肌收缩性，提高最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷，增加心输出量。2.对神经激素的作用：直接抑制交感神经活性；直接增强迷走神经的活性。中毒量则增强交感神经中枢及外周的作用。,2023/9/15,10,3.对心肌电生理特性的影响：有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，也随剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同。,2023/9/15,11,降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外流，增加最大舒张电位，使自律性降低。,提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒
6、张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。,2023/9/15,12,减慢房室结传导性（负性传导）：与增强迷走神经活性有关。缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。,2023/9/15,13,4.对肾脏有利尿作用：增加肾血流量；抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。,5.心电图改变：强心苷的作用在心电图有明显地变化，治疗量即可出现T波压低、甚至倒置，ST段呈鱼钩状；P-R延长，P-P间隔延长。,2023/9/15,14,强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定，收缩蛋白及调节蛋白；物质代谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。,强心苷类药能选
7、择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受体），抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，使外Ca2+内流增加，胞内Ca2+量增加，又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离Ca2+增多，从而加强心肌收缩力。,2023/9/15,15,三、体内过程及制剂特点,根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：从口服制剂到注射剂应用；从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；从长效到短效。洋地黄毒苷生物利用度较高（90%100%），有肠肝循环故作用持久；地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高
8、辛的血药浓度。,2023/9/15,16,四、临床应用：,CHF：凡是收缩功能障碍者，都可用强心苷，伴房颤者是最佳选择。对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。,2023/9/15,17,心房颤动：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。,2023/9/15,18,五、不良反应：,1.胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2.中枢神经系统症状：如头痛
9、、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3.心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。,2023/9/15,19,防治措施：停药、补钾，严重者可用苯妥英钠、利多卡因治疗；对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。,2023/9/15,20,第三节 ACEI及AT1拮抗药,ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。一.常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。,202
10、3/9/15,21,二.作用及机制：1.抑制Ang转化酶的活性而降低Ang含量 通过抑制循环及局部组织中的Ang向Ang的转化，降低Ang 含量；还能减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、EDRF、PGI2的生成而发挥作用。此外，还能降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。,2023/9/15,22,2.改善血流动力学作用 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。,，,2023/9/15,23,3.抑制Ang所致的心肌及血管的肥厚、增生 在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止
11、或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚，提高心肌及血管的顺应性。此作用与它们对血管、血压的作用无关。其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的Ang含量，并抑制Ang所诱导的原癌基因的异常表达，从而产生防止和逆转心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加运动耐力，及提高生活质量。,2023/9/15,24,2023/9/15,25,三.AT1拮抗药：氯沙坦（Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等,1.选择性阻断血管紧张素与受体的结合，对通过二个途径产生的Ang（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构
12、。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,2023/9/15,26,第四节 利尿药,1.能促进Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。,2023/9/15,27,第五节 其他治疗CHF药,一.受体阻断药：主要是针对慢性CHF时，交感神经的活性持续增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加，使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发心律失常；1受体下调，
13、所导致收缩功能下降的表现而发挥治疗作用的。并能够阻止症状的恶化，对CHF的改善预后有价值。,2023/9/15,28,（一）.常用的代表药：美托洛尔（Metoprolol)、卡维洛尔(Carvedilol)等。（二）特点：1.通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性，上调受体，恢复受体AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感。2.通过抑制RAAS，使心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量，改善心肌缺血和舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。,2023/9/15,29,3.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用。临床较为常用。4.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性
14、CHF，可阻止症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。5.临床应用应从小剂量开始，逐渐增加剂量；起效时间比较慢，应与其他药物合并使用。,2023/9/15,30,二.钙拮抗药：临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)来治疗CHF。因其作用出现较慢，维持时间较长，不伴有激活神经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。,2023/9/15,31,三.非苷类正性肌力药：磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDE的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Ve
15、snarinone)等。,2023/9/15,32,1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDE作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDE外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。,2023/9/15,33,四.其他治疗CHF的血管扩张药：,1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。,
