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1、第十一章 细胞增殖及其调控,细胞增殖（cell proliferation）的意义细胞周期与细胞分裂细胞周期的调控（cell-cycle control）,细胞增殖（cell proliferation）的意义,细胞增殖（cell proliferation）是细胞生命活动重要 特征之一，是生物繁育的基础单细胞生物细胞增殖导致其个体数量的增加多细胞生物由单细胞（受精卵）分裂发育而来，是 多细胞生物生长发育的基础成体生物仍然需要细胞增殖，主要取代衰老死亡的 细胞，维持个体细胞数量和机体正常功能机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复等，都要 依赖细胞增殖,第一节 细胞周期与细胞分裂,细胞周期（cel
2、l cycle）概述有丝分裂（mitosis）胞质分裂（cytokinesis）减数分裂（meiosis）,第二节 细胞周期的调控,细胞周期调控系统的主要作用细胞周期检验点（cell cycle checkpoint）MPF（成熟促进因子）MPF的多样性与细胞周期运转细胞周期运转的阻遏（负调控）,一、细胞周期（cell cycle）概述,细胞周期细胞周期中不同时相及其主要事件细胞周期长短的测定细胞周期同步化特异的细胞周期,二、有 丝 分 裂（mitosis）,前期（prophase）前中期（prometaphase）中期（metaphase）后期（anaphase）末期（telophase）,
3、三、胞 质 分 裂（cytokinesis）,动物细胞胞质分裂植物细胞胞质分裂,四、减 数 分 裂（meiosis）,减数分裂概念与过程减数分裂的意义减数分裂的特点脊椎动物配子发生过程,细 胞 周 期,概念细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的一个有序过程。其间细胞遗传物质和其他内含物分配给子细胞细胞周期时相组成细胞周期时间根据增殖状况将细胞分为三类,细胞周期时相组成,间期（interphase）：G1 phase，S phase，G2 phaseM期：有丝分裂期（mitosis）胞质分裂期（cytokinesis）细胞沿G1SG2M周期性运转，间期细胞体积 增大（生长），M期细胞
4、先核分裂，接着胞质分裂 完成一个细胞周期,细胞周期时间,不同细胞的细胞周期时间差异很大S+G2+M 的时间变化较小，细胞 周期时间长短主要差别在G1期有些分裂增殖细胞缺乏G1和G2期,根据增殖状况将细胞分为三类,连续分裂细胞（cycling cell）休眠细胞（G0期细胞）终末分化细胞 G0期细胞和终末分化细胞的界限有时难以 划分，有的细胞过去认为属终末分化细胞 目前可能被认为是G0期细胞,细胞周期中不同时相及其主要事件,G1期 S 期 G2期 M 期,G1 期,子细胞形成后开始，合成细胞生长所需要的多种蛋白质、碳水化合物、脂等，不合成DNA，同时染色体去凝集,S 期,DNA合成期 DNA复制
5、与组蛋白合成同步 组成核小体串珠结构,G2 期,DNA复制完成 合成一定数量蛋白质和RNA,M 期,M期即细胞分裂期，真核细胞的细胞分裂主要包括两种方式：有丝分裂（mitosis）和减数分裂（meiosis）遗传物质和细胞内其他物质分配给子细胞,细胞周期长短的测定,脉冲标记DNA复制和细胞分裂指数观察测定法流式细胞仪（flow cytometry）测定法缩时摄像技术：可以得到准确的细胞周期时间 包括分裂间期和分裂期的准确时间,细胞周期同步化,自然同步化 如某些受精卵早期卵裂 人工选择同步化 药物诱导同步化,人工选择同步化,震荡分离选择法：用于单层贴壁生长细胞 优点：细胞未经药物处理，同步化效率
6、高 缺点：分离的细胞数量少密度梯度离心法：根据不同时期细胞体积 和重量上存在差别进行分离 优点：方法简单省时，效率高，成本低 缺点：是对大多数种类细胞不适用,药物诱导同步化,DNA合成阻断法G1/STdR双阻断法 最终将细胞群阻断于G1/S交界处 优点：同步化效率高，适合于体外培养细胞 缺点：诱导过程可造成细胞非均衡生长分裂中期阻断法：通过抑制微管聚合来抑制 细胞分裂器的形成，将细胞阻断在分裂中期 优点：是操作简便，效率高 缺点：药物毒性相对较大,特异的细胞周期,特异的细胞周期是指那些特殊细胞 所具有的与标准细胞周期相比有着鲜明 特点的细胞周期 爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期 酵母细胞的细胞周期
7、植物细胞的细胞周期 细菌的细胞周期,爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期,细胞分裂快，无G1期，G2期和S期短无需临时合成其他物质子细胞在G1、G2期不生长，越分裂 体积越小,酵母细胞的细胞周期,细胞周期持续时间较短封闭式分裂（核膜不解聚）纺锤体位于细胞核内,植物细胞的细胞周期,植物细胞不含中心体 可以正常组装纺锤体以形成细胞板的形式 进行胞质分裂,细菌的细胞周期,慢生长：四个时期类似真核生物 一般70分钟分裂一次 快生长：35分钟左右分裂一次 快速分裂和DNA复制之间的矛盾,前 期（prophase）,标志前期开始的第一个特征是染色质开始浓缩（condensation）形成有丝分裂染色体（mitoti
8、c chromosome）第二个特征细胞骨架解聚，有丝分裂纺锤体（mitotic spindle）开始装配Golgi体、ER等细胞器解体，形成小的膜泡,这种染色体由两条染色单体（chromatid）构成 在前期末，染色体主缢痕部位形成一种蛋白复 合物称为动粒（kinetochore）,间期动物细胞含一个MTOC，即中心体，在 S期末，两个中心粒在各自垂直的方向复制出一 个中心粒，形成两个中心体。当前期开始时，两 个中心体移向细胞两极（中心体列队），并组织 微管生长，微管通过微管结合蛋白在正极末端相 连，最后形成有丝分裂纺锤体,前 中 期（prometaphase）,核纤层蛋白特异Ser残基磷酸
9、化导致核纤层解体，核膜 破裂成小的膜泡纺锤体微管与染色体的动粒结合，捕捉住染色体 每个已复制的染色体有两个动粒，朝相反方向，保证 与两极微管结合，纺锤体微管捕捉住染色体后，形成 三种类型的微管 染色体开始移向赤道板，前中期开始向中期运转,中 期（metaphase）,染色体排列到赤道板（metaphase plate）上，标志着细胞分裂已进入中期染色体列队,后 期（anaphase）,排列在赤道板上染色体的姐妹染色单体分离产生 向极运动后期（anaphase）可以划分为连续的两个阶段：后期A：动粒微管去装配变短，染色体产生向极运动 后期B：极微管长度增加，两极间距离拉长，介导染 色体向极运动,
10、末 期（telophase）,染色单体到达两极，即进入末期（telophase）到达两极的染色单体开始去浓缩核膜开始重新组装 Golgi体和ER重新形成并生长核仁开始重新组装，RNA合成功能逐渐恢复,动物细胞胞质分裂,胞质分裂（cytokinesis）开始于分裂后期 赤道板周围细胞表面下陷，形成环形缢缩 称分裂沟（furrow）。分裂沟位置与纺锤 体极微管和钙离子浓度变化有关 大量肌动蛋白和肌球蛋白组装成微丝束，环绕细胞，称为收缩环（contractile ring）收缩环收缩，膜融合形成两个子细胞,植物细胞胞质分裂,与动物细胞胞质分裂的区别：植物细胞 胞质分裂是在细胞内形成新的细胞膜和 细胞
11、壁而将细胞分开,减数分裂概念与过程,概念：减数分裂是细胞仅进行一次DNA复 制，随后进行两次分裂，染色体数目减半 的一种特殊的有丝分裂减数分裂过程,减数分裂的意义,确保世代间遗传的稳定性增加变异机会，促进生物多样性 增强生物适应环境变化的能力 是生物进化的前提,减数分裂的特点,遗传物质复制一次，细胞连续分裂两次，导致 染色体数目减半减数分裂前S期持续时间较长同源染色体在减数分裂前期I（meiosis I）联会 和基因重组同源染色体排列在中期板上，第一次分裂时，同源染色体分开,减数分裂前S期与有丝分裂前S期长度比较,前期I分为细线期，偶线期，粗线期，双线期 和终变期等五个阶段联会复合体（syna
12、ptonemal complex，SC）同源染色体间基因重组，产生新的基因组合,在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶 和蛋白，然后自身失活（正调控）确保完成某一个时相的事件（负调控）对外界环境因子起反应（如多细胞生物对增 殖信号的反应）,一、细胞周期调控系统的主要作用,二、细胞周期检验点（checkpoint）,细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机 制，确保周期每一时相事件的有序、全部 完成并与外界环境因素相联系 细胞周期检验点及其作用 G1期检验点：酵母start point 动物细胞restriction point,三、M P F（成熟促进因子）（maturation-promotin
13、g factor）,MPF的发现及其生化实质有丝分裂中MPF的活化与功能,MPF的发现及其生化实质,细胞融合与PCC（premature chromosomal condense）MPF的发现MPF是一种蛋白激酶，能使多种底物蛋白磷酸化 由cyclin和M期CDK（cyclin dependent protein kinase）形成的复合物：MPF=CDK1(p34cdc2)+cyclinB,有丝分裂中MPF的活化与功能,活化 随cyclin浓度变化而变化 激酶与磷酸酶的调节功能 启动G2期进入M期的相关事件,四、MPF的多样性与细胞周期运转,MPF的多样性 MPF作为调控细胞周期的引擎，不同
14、周期蛋白 与不同CDK结合，构成不同的复合物；在不同 时相表现活性，影响不同的下游事件G1/S期转化与MPF（CDK2+cyclinE）周期蛋白的降解泛素化途径,APC（anaphase promoting complex）：后期促进因子 介导泛素（ubiquitin）与周期蛋白结合多个泛素分子连接形成多聚泛素链蛋白酶体将周期蛋白降解，泛素链解聚周期蛋白的降解意味着有丝分裂即将结束APC活性调节：MPF使APC多个成分磷酸化而激活 磷酸酶去磷酸化而失活,泛 素 化 途 径,五、细胞周期运转的阻遏（负调控）,CDK抑制蛋白（CDI）：抑制MPF装配或活性将细胞阻止在不同检验点。如DNA受损，细胞停于G1期检验点，让DNA修复或细胞凋亡 周期调控组分停止合成：如G0期细胞，大部分cyclin和CDK都消失，多细胞生物尤其明显,
