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1、质量源于设计理念在重大医药品种 工艺优化中的应用,1,提 纲 I 质量源于设计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化,2,III 结 语,质量源于设计（QbD）,质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量源于设计 ICH 之定义：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。ICH Q8指出：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态：不需要监管部门过多的监管，实
2、行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。,3,2013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开发与生产采用质量源于设计（QbD）理念。,药品质量关系生命健康,2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人死亡。2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。,4,药品质量-SFDA专项整治,药品质量
3、控制加强,2007 年修订的药品注册管理办法对新药审报提出了更高的要求，申请数量下降81%,6,药品质量控制的理念变化,仿制药理念的更新仿标准 仿品种,7,质量源于设计理念成为药品质量控制的核心,推广QbD理念的意义,8,减少上市后的变更注册申请召回及生产失败不确定性与风险成本&$注册负担无价值的注册和/或依从性试验工艺验证的需要NDA 文件,提高注册和药政管理的灵活性对工艺的理解技术应用,例如过程分析技术（PAT）,模型,规模质量注册审评标准药政管理者的科学/技术素质经验资本化研发效率全球一致性,QbD理念的关键-设计空间,9,设计空间（Design space）是已被证明有质量保障作用的物
4、料变量和工艺参数的多维组合和交互作用,质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计空间确立,10,提 纲 I 质量源于设计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化,11,III 结 语,QbD的内涵：,QbD理念在原料药工艺研发中的应用,质量源于设计,风险评估实验设计控制策略,产品需要达到什么质量要求？影响产品质量的关键可变因素有哪些？,对多变量在一定的设计空间内进行实验设计和结果统计确定各变量的变化对产品质量的影响,确定各变量的控制范围，以保证产品质量,中间过程控制质量标准过程分析技术实时放行监测,12,13,QbD理念贯穿于工艺开发全过程,13,工艺设计阶段明确目标
5、分子的质量要求设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量减少对环境污染，降低生产成本,工艺确认阶段明确关键工艺步骤和关键工艺参数进行多变量分析，进行平行正交试验确定参数可控制范围,工艺验证阶段明确规模相关参数进行规模放大试验，确定参数范围,II 质量源于设计（QbD）应用实例QbD理念在工艺设计阶段的应用-盐酸决奈达隆项目-盐酸维拉唑酮项目 QbD理念在工艺确认阶段的应用-孟鲁司特钠项目-罗氟司特项目QbD理念在工艺验证阶段的应用-利奈唑胺项目-阿莫曲坦项目-福沙吡坦项目,14,（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。设定
6、依据：已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验 根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制,15,1、工艺设计阶段,（2）工艺路线的设计和选择：原料和试剂的有效来源合成步骤的最少化可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质）试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生）劳动防护及环境污染手性中心的合理引入收率和成本的最优化,与产品的质量密
7、切相关,16,什么是基因毒性杂质？在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。FDA及EMEA对基因毒性杂质的控制要求：结构不同的单个杂质的限度应该小于1.5ug/day结构相似的杂质总和的限度应该小于1.5ug/day目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征：高风险化合物：N-亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类基因毒性杂质分析和控制,基因毒性杂质的控制,17,创新药研究中基因毒性物质分析和确认,Gold carcinogenicity database()
8、.里面有1574种致癌物质的列表，结构式，CAS号，作用部位，TTC值等等一系列信息。国外已有文献报道国外专业性预测软件不能确认的疑似结构可进行Ames试验,18,英文名：Dronedarone hydrochloride商品名：Multaq CAS No.：14625-93-6作用机制：钾离子通道阻滞剂 开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司 研发状态：2009年7月获FDA批准新药上市。适应症：1.用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗；2.房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。规格及用法：400mg/片，日服两次。,抗心律失常药物决奈达隆,19,原专利路线：,20,基因毒性杂质,原工艺路线缺陷
9、,1,2,3,4,使用大量三苯基磷具有毒性，需严格控制产品中有毒试剂残留量，增加质控难度,使用金属催化剂PtO2，价格昂贵，且产品中需控制金属pt残留,中间体6为国外文献报道的基因毒性物质，具有诱变性和致癌风险,反应路线较长，收率低，产品中有关物质含量超标,增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品,21,新老路线合成工艺对比,22,新工艺路线的优点,避免使用三苯基磷，不会造成污染环境。避免昂贵金属催化剂PtO2的使用和高压氢化操作。不产生致癌中间体6 反应温和，操作简便 总收率较文献收率大幅度提高，主要原料及试剂成本仅为原路线的20%。,使用大量有毒的三苯基磷。使用贵金属催化剂PtO2，并采用
10、高压氢化操作。中间体属基因毒性杂质，具有诱变性，有致癌风险。反应路线较长，收率低，难以制备高纯度产物。,原工艺路线的缺陷,制备新工艺的优点,23,新工艺路线,24,总收率约28%（以化合物9计）纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。,已的申请中国专利5项,中间体新化合物专利 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用。新合成工艺专利2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备。2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并
11、呋喃的制备方法。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法。,25,抗抑郁药盐酸维拉佐酮,英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD 化学结构：CAS:163521-08-2 原研公司：Merck KGaA 开发公司：Forest Lab适应症：成人抑郁症 Major depressive disorder活性成分：维拉佐酮盐酸盐 晶型4作用机制：5-HT1A受体部分激动剂，5-HT 再摄取抑制剂 规格用量：10、20、40mg/片，服用时逐渐上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。参考价格：4
12、.74/片，90片/瓶。,26,文献报道合成路线,J.Med.Chem,2004,47(19):4684-4692,总收率4.6%,柱层析,27,原工艺路线缺陷,1,2,3,4,易燃催化剂异丁基氯化铝的使用,使用易分解还原剂红铝，并采用低温操作。,使用昂贵的碘代吡啶盐催化剂,反应路线较长，使用柱层析纯化，收率低，产品中有关物质含量超标,增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品,28,29,新老路线合成工艺对比,新工艺路线的优点,避免使用易燃催化剂，改用便宜的三氯化铝 避免易分解还原剂红铝的使用，改用硼氢化钠反应温和，操作简便 总收率较文献收率大幅度提高，主要原料及试剂成本仅为原路线的40%。,
13、易燃催化剂异丁基氯化铝的使用 使用昂贵还原剂红铝，并采用低温操作。反应路线较长，收率低（4.6%），难以制备高纯度产物。,原工艺路线存在缺陷,制备新工艺的优点,30,盐酸维拉佐酮绿色合成新工艺,总收率约15%（以化合物1计，文献收率4.6%）纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。,31,盐酸维拉佐酮项目形成的专利,合成工艺专利：维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法申请号：201110161249.7 3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法申请号：201110194956.6化合物专利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用申请号：201110161251.
14、4,32,确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键工艺参数，并确定参数之间的相关性。试验设计：进行多变量分析，确定设计空间或已证明的可接受范围。控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)、重要工艺参数（KPP）和非关键工艺参数（NCPP）；确定相关参数的控制范围。,2、工艺确认阶段,33,中文名：孟鲁司特钠 英文名：Montelukast sodium 商品名：顺尔宁 CAS：151767-02-1 原研公司：美国Merck公司剂型：片剂、咀嚼片、颗粒剂 适应症：1岁以上儿童和成人的哮喘和过敏性鼻炎的治疗 上市时间：1998年2
15、月首次在芬兰和墨西哥上市，随后在世界多国上市，中国2000年进口上市。售价：10mg*5片/盒（杭州默沙东生产）的售价约为45元人民币。,抗哮喘药孟鲁司特钠,34,实例：孟鲁司特钠制备过程中关键工艺参数控制,在从化合物1制备化合物4的过程中，研究发现甲磺酰氯与化合物1的投料比是关键工艺参数：,35,若甲磺酰氯投料偏低，则产品中中间体1残留量增加；,若甲磺酰氯投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似，难以去除。,风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与甲磺酰氯用量密切相关。,36,杂质产生机理分析与控制策略,试验设计：设计试验对甲磺酰氯用量范围进行考察，发现其
16、与化合物1的投料比控制在倍的范围内，终产品中原料中间体1残留量及末端双键杂质含量在质量标准允许范围内。,控制策略：最终在生产过程中控制甲磺酰氯投料比范围为0.951.05倍。,反应温度（C）,磺酰氯投料比,斜线内为可接受的参数控制范围，绿色方块为最终选择的参数控制范围，选择该范围的依据：（1）避开边缘区间，减少控制失败的发生率，使质控更加有效（2）根据实际生产过程中设备及试验条件能达到及需要的范围,37,关键工艺参数范围的设定,抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特,中文名称：罗氟司特英文名：Roflumilast 商品名:Daxas，DalirespCAS No：162401-32-3分子式：C17H
17、14Cl2F2N2O3分子量：403.207 治疗领域：慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、肺纤维化治疗靶点：磷酸二酯酶-4抑制剂剂型:口服片剂 500 g（0.5 mg）价格：30片/盒/$116,38,实例：罗氟司特制备过程中关键工艺参数控制,在从化合物1制备罗氟司特的过程中，研究发现叔丁醇钾与化合物1的投料比是关键工艺参数：,39,若叔丁醇钾投料偏低，则产品中中间体1的水解产物苯甲酸残留量增加；,若叔丁醇钾投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似，难以去除。,风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁醇钾用量密切相关。,40,杂质产生机理分析与控制策略
18、,试验设计：设计试验对叔丁醇钾用量范围进行考察，发现其与化合物1的投料比控制在倍的范围内，终产品中原料中间体1残留量及水解杂质含量在质量标准允许范围内。,控制策略：最终在生产过程中控制叔丁醇钾投料比范围为1.92.1倍。,罗氟司特项目形成的专利,合成工艺专利：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，中国专利公开号CN102633631A制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，中国专利公开号CN102617340A化合物专利：3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用，中国专利公开号CN102617339A,41,3.工艺验证阶段,从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级
19、放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。试验室规模 中试规模 试生产规模将CPP及KPP分为关键工艺参数（CPP)、重要工艺参数（KPP）,与规模相关参数 与规模无关参数,根据放大效应调整控制范围,对控制范围的端点进行放大规模的工艺验证,控制范围无需调整,42,工艺放大的预测与监控,预测软件和模型可利用先进的预测软件和模型，对放大过程中关键工艺参数的放大效应进行预测，按照预测结果调整控制范围，减少逐级放大次数，加快研究进程。如DynoChem,43,工艺放大的预测与监控,实时监控设备可以利用先进的工艺放大监控设备对反应进行实时监控。在线红外分析仪：原位在线跟踪反应瞬
20、时变化，提供反应过程和反应组成的“实况”。如梅特勒-托利多ReactIR IC10反应量热仪：准确测量放大反应中的热能变化，通过与其他仪器连用能够有效预测和模拟工艺放大的热能参数，减少工艺放大的潜在危险。在线粒度仪：在线的安装简便的探头监测产品析出的速度、粒数和粒度分布。如梅特勒-托利多LasentecD600L,44,传统的工艺放大监控,45,现代化的过程分析,46,与规模相关的工艺参数,47,实例：与规模相关工艺参数设定,48,QbD在工艺放大和验证中的优势,工艺参数与产品质量的相关性明确，可使关键工艺参数始终控制在可接受的范围内，提高产品质量合格的必然性，尽可能减少不合格产品的产生率。根据参数相关性的分析，使工艺验证的目标性更加明确，减少大规模工艺验证的次数，得到理想结果。可利用国外先进的软件和模型，对关键参数的变化进行预测，指导工艺放大研究，减少从试验室规模到商业化规模之间的逐级放大的次数，加快开发进程。,49,结 语,灌输质量源于设计理念，紧跟国内外药品质量控制新政致力于企业科研能力提升，把技术作为企业长远发展的动力实践质量源于设计理念，从源头和根本上控制药品质量将质量源于设计理念贯穿于生产工艺路线优化的全过程，控制仿制药生产成本，增加同行业企业竞争力,50,谢谢！,倪峰：021-55514600-806,51,
