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1、关注CKD的脂代谢紊乱,郑州大学第二附属医院 肾内科 王建生,CKD是世界性公共健康问题,*USRDS 1998，*JSDT，2000*中华肾脏病学会透析、肾移植登记 1999,NHANES 数据：基于NKF，K/DOQI CKD（15期）临床实践指南年龄20岁；用2000年人口普查的人口进行校正方法1：以微量白蛋白尿定义1-2期；方法2：调整为无性别差异的“持续性微量白蛋白尿,CKD发生率增长迅速,USRDS,2007 Annual Data Report,13.17,15.83,10.96,13.82,北京石景山地区 40岁CKD流行病学调查,40岁常住居民2353人 资料完整者2310人
2、 CKD的患病率9.4 白蛋白尿 6.2 血 尿 0.87 GFR下降 3.0 知晓率为 8.3,张露霞，刘力生，王海燕等,中华肾脏病杂志200622(2):67-71,20岁常住居民共2213人 资料完整者2128人,CKD的患病率l0.1白蛋白尿 6.2 血 尿 6.5 GFR下降 1.6 知晓率为9.7,广州市CKD流行病学调查,陈崴 余学清等，中华肾脏病杂志2007 23(3),郑州市CKD流行病学调查,国棉生活区,人民路社区,紫荆小区,郑飞小区,20岁常住居民1855人 资料完整者1752人CKD患病率l3.63 白蛋白尿 5.80 血 尿 8.23 GFR下降 1.29知晓率为 8
3、.27数据经全国第五次人口普查年龄 性别构成比校正,刘东伟 刘章锁等,中华肾脏病杂志200824(9),CKD患者普遍存在脂代谢紊乱,Am J Kidney Dis 32:S142-S156,1998(suppl 3),脂代谢紊乱可出现在肾功能不全早期,甘油三酯,脂蛋白活性,可能已存在,60-90,30-59,15-29,轻度肾功能不全,中度肾功能不全,重度肾功能不全,GFR(ml/min/1.73m2),脂代谢紊乱,血脂异常加剧,Curr Opin Nephrol Hyperten 1996;5:141-146,慢性肾脏病本身引起的高脂血症已为大家熟悉,如发生于各种原发和继发性肾小球疾病的大
4、量蛋白尿,慢性肾衰竭等情况下出现的脂代谢紊乱.高脂血症得不到很好控制,也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重.目前大多数学者认为高脂血症是除高血压,蛋白尿外的第三大促进肾脏病进展的因素.,继发性血脂异常,甲状腺功能低下（胆固醇高）糖尿病（甘油三酯高）慢性肾脏病和肾病综合征（胆固醇高）阻塞性肝胆疾患（胆固醇高）胰腺炎（甘油三酯高）乙醇中毒（甘油三酯高）特发性高血钙退行球蛋白血症(多发性骨髓瘤,红斑狼疮等)口服避孕药,慢性肾脏病患者血脂代谢情况,Bonnie C.H.Kwan,et al.Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in Chronic Ki
5、dney Disease.J Am Soc 2007,18:12461261.,CM Chan,1MBBS,MRCP(UK),FAMS.Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease.Annals Academy of Medicine;January 2005,Vol.34 No.1.,慢性肾脏病患者中血脂代谢异常患病率,高脂血症的国外流行病学研究,李巍,季萍,张琼.新疆医科大学学报,2007,30(4):401-402胡燕琴.放射免疫学杂志,2006,19(3):256-257.,高脂血症的国内流行病学研究,肾病综合征与慢性肾小球肾炎患者血脂水平比较,C
6、KD脂代谢紊乱流行病学,脂代谢紊乱与慢性肾脏病,CKD脂代谢紊乱纠正对策,脂代谢紊乱致肾损害机制,CKD病人存在不同程度和不同类型的高脂血症，尤其肾病综合征最为明显。高脂血症引起肾小球损害的机制:系膜细胞增殖、细胞外基质增多脂蛋白肾病内皮细胞损伤纤溶系统改变，高凝高黏状态。,LDL,系膜细胞,内皮细胞,系膜基质,巨噬细胞,系膜细胞表面有LDL、氧化LDL(OX-LDL)、VLDL受体，LDL受体通过受体途径与相应脂蛋白结合。LDL与系膜细胞结合后可使系膜细胞功能状态失调,系膜细胞增殖Kim等发现LDL不仅刺激系膜细胞增殖，同时也使系膜细胞产生细胞外基质增加,致肾小球硬化内皮细胞的表面具有LDL
7、及VLDL受体，高脂血症通过内皮细胞表面受体的介导，干扰扩血管物质NO的合成，损伤内皮NO依赖性血管舒张反应 高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加，提示血脂代谢异常可诱导单核巨噬细胞参与肾小球损伤,综上所述，脂代谢异常，特别是LDL胆固醇血症通过LDL对肾小球系膜细胞、细胞外基质、内皮细胞及巨噬细胞的作用，在肾小球疾病发生发展中起着重要的作用。,1.微炎症及氧化应激 炎症是脂质异常介导肾脏损害的关键因素 炎症影响细胞水平的胆固醇稳态，IL-1和TNF可干扰细胞内胆固醇介导的负反馈调节，使系膜细胞或血管平滑肌即使在细胞内胆固醇高含量的状态下也高表达LDL受体，导致LDL被大量摄入
8、血管平滑肌细胞内，转变为泡沫细胞，系膜区出现LDL沉积；炎症影响胆固醇代谢，如炎症因子可促进VLDL分泌、刺激肝脏胆固醇合成、减少对胆固醇的分解利用，从而使血脂升高。,脂代谢紊乱导致肾脏损伤的途径,Crook ED,et a1.Am J Medical Science,2003,325(6):340-348Feldstein AE,et a1.Hepatology,2004,40(1):185-194.Trevisan R,et a1.J Am Soc Nephrol,2006,17(4):s145-147.,2.急性期反应HDL作用失调3.脂肪酸损伤肾脏的机制4.胰岛素抵抗机制的参与,Cro
9、ok ED,et a1.Am J Medical Science,2003,325(6):340-348Feldstein AE,et a1.Hepatology,2004,40(1):185-194.Trevisan R,et a1.J Am Soc Nephrol,2006,17(4):s145-147.,高血脂致肾损害的病理改变,早期:局限于肾小球，毛细血管襻全球或节段受累 典型表现:毛细血管管腔高度扩张，血管内充填无定型或网状的血栓样物质，普通染色较淡，油红染色阳性，基底膜可呈现双轨征，可有系膜溶解或节段性系膜细胞增生，间质偶见泡沫细胞。疾病进展:局灶或全球的肾小球硬化，肾小管萎缩和间
10、质纤维化。电镜下毛细血管高度扩张，腔内充满大小不等、电子密度不一的颗粒。,CKD脂代谢紊乱,CKD患者脂代谢紊乱的根本原因是尿毒症环 境对甘油三酯的合成及分解代谢的不利影 响,对胆固醇逆向转运的抑制作用,CKD多种因素引发脂代谢紊乱,当代肾脏病学 第18章 240-242,HDL成熟障碍,CKD,胰岛素代谢异常,甘油三酯,血脂代谢紊乱,肾病综合征脂代谢紊乱,肾病综合征是CKD重要的一类疾病,脂代谢紊乱是肾病综合征基本表现之一,发生率在70%以上,主要特征Ch、TG、LDL升高,HDL正常或降低.基本原因脂蛋白合成增加、脂解减少及受体介导的清除障碍.,高脂血症,低蛋白血症肝细胞间胶体渗透压 甲羟
11、戊酸在肾内分解胆固醇前体,脂质合成,清除降解,尿丢失脂代谢辅助物质(LPL,LCAT等),LDL受体,CRF对血脂的影响,饮食：注重饮食中蛋白质、氨基酸的量和比例，而对碳水化合物和脂肪摄入常不加控制，由此 可导致甘油三酯合成增多，多价不饱和脂肪酸 摄入相对不足。,腹膜透析液中摄取葡萄糖过多 CAPD中,由于透析液与腹膜持续接触，导致透析液中葡萄糖进入血液增多，从而增加甘油三酯合成。胰岛素耐受的高胰岛素血症亦是CAPD患者高脂血症的重要因素。,体内重要物质的丢失 肉毒碱从透析液中丢失，影响脂肪酸的-氧化，引起甘油三酯增加。透析可引起血浆氨基酸丢失，造成患者血浆赖氨酸浓度降低，而赖氨酸是合成肉毒碱
12、的原料，故血中赖氨酸浓度下降亦可造成组织中肉毒素的缺乏而导致血甘油三脂增高。,2004年全国九省市横断面调查,接受治疗者：51.38%未接受治疗者：48.62%接受治疗者达标率：45.97%接受治疗未达标者：54.03%,血脂异常患者,CKD脂代谢紊乱纠正对策,治疗原发疾病 生活方式的改变 药物调脂治疗,大量蛋白尿可产生脂代谢紊乱,治疗原发和 继发肾小球病,尽可能的控制蛋白尿肾病综合征高脂血症患者对激素等药物疗 效好，随着肾病综合征的缓解，高脂症可 被纠正，因此可不依赖于降脂药物病程长、多次反复肾病综合征,高脂血症持续 存在、激素不敏感者,积极使用降脂药物治疗，以缓解高脂血症对肾脏的损害。,治
13、疗原发疾病,治疗性生活方式的改变,饮食治疗降低饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量增加不饱和脂肪酸的摄入量控制总热量,生活方式治疗高血脂的效果,单纯饮食和运动可降低血胆固 醇7-15%,下降的幅度与原来 的生活方式有关。,降脂药物的分类,树脂类,降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。治疗目标:LDL-C,HDL-C,TG(?)适应症:FH(家族性高胆固醇血症)，FCH(家族性混合性高脂血症)副反应:便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。药物相互作用:减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。联合用药:丙
14、丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类,代 表 药 物,烟酸类,【降脂机制】抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制胆固醇合成。【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C;LDL-C(?),HDL-C(?)【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除 I 型外的所有高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高。【药物相互作用】-阻滞剂，NSAID，磺脲类，他汀类【联合用药】树脂类，贝特类,代 表 药 物,贝特类,【降脂机制】增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。【治疗目标】TG、
15、VLDL-C、IDL-C;HDL-C 或,LDL-C(?)【适应症】III 型，家族性高甘油三酯血症（IV 型），FCH(家族性混合性高脂血症）【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?),代 表 药 物,代 表 药 物,他汀类药代动力学比较,Mason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F,地高辛+烟酸红霉素+环孢素+贝特类+,+,文献中报道的相互作用：,文献中没有报道相互作用。,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,Corsin
16、i A et al.Pharmacol Ther.1999;84:413-428.,他汀类药物相互作用谱的对比,脂质抗氧化剂普罗布考,【化学名】4,4-(1-甲基亚乙基)双(硫)-双2,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚,【成分名】丙丁酚(Probucol),【结构式】,【分子式】C31H48O2S2,【分子量】516.85,【降脂机制】抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。【治疗目标】TG,VLDL;LDL-C(?),HDL-C(?)【适应症】轻度高甘油三酯血症【副反应】鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期服用易致视力下降。,鱼油类,代 表 药 物,鱼油，又称-3脂肪酸、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)，以海鱼油中含量最为丰富。,天然药物类,CKD成年患者脂质代谢紊乱治疗方法,肾功能减退时调脂药物剂量调整,慢性肾脏病及透析的临床实践指南 王海燕译,推荐的他汀类每日剂量范围,谢谢！,
