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1、老年糖尿病患者的心血管保护,中国冠心病流行趋势,各种致冠心病危险因素均在上升、冠心病被称为人类健康第一杀手,内 容,动脉粥样硬化与冠心病高血压与冠心病高血糖与冠心病血脂异常与冠心病,动脉粥样硬化疾病的发生发展(从沉默到爆发),正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,M I,缺血性中风/TIA,严重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,UA,ACS,*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作,UnstableanginaMI Stable anginaIschemic stroke/TIACritical legischemiaI
2、ntermitentclaudicationCV death,ACS,Atherosclerosis,动脉粥样硬化基本过程,Remodeling,Progress,Regression,Clinincal Settings,动脉粥样硬化发病学说,传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说,新 学 说内皮功能紊乱学说氧化应激成因学说感染/炎症成因学说,NO 合酶受损,Ang II 致动脉粥样硬化的可能机制,Jacoby DS,Rader DJ.Arch Intern Med.2003;163:1155-64.,IL-6MCP-1PDGF,LOX-1,PAI-1TF,TGF-,VCAMICAM,脂
3、质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,Ang II,Ang,血管活性氧生成,血 管 炎 症,内皮功能障碍（NO利用）,致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）,LDL氧化,心血管事件,动脉粥样硬化发生与发展,Ang II,炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链,Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis.Li J-J.Med Hypotheses 2005;64:925-929.,问题：Hypertension Atherosclerosis?,高血压：动脉粥样硬化危险因子,高血压致动脉粥样硬
4、化的发病机制之一物理因素的作用,动脉粥样斑块形成,高血压,弹力纤维断裂,剪切力,血管张力,附壁血栓,血浆蛋白沉积,基底膜受损,动脉粥样硬化形成,高血压致动脉粥样硬化的发病机制之二生化因素的作用,高血压,动脉痉挛,内皮细胞功能紊乱,内皮黏附性,血小板活化,SMC增殖、胶原合成,氧化LDL能力,炎症反应,NO降解,高血压加重心绞痛的机制,高血压,心肌缺血加重,冠脉储备量降低,心绞痛加重,冠脉内斑块持续形成,细小动脉痉挛,心脏后负荷增加,心肌耗氧量,高血压是冠心病的独立危险因素，从115/75mmHg开始，血压每升高20/10mmHg，冠心病发生的危险增加一倍。高血压患者较血压正常者冠心病的病死率（
5、0.32%）高出5倍，且与血压升高的程度成正相关。,高血压是冠心病发生和加重的重要危险因素,Circulation.1996;94:26-34 Hypertension.1989 May;13(5suppl):I45-50,JNC7:ACEI是唯一拥有全部6个强适应证的抗高血压药,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,JAMA.2003;289:2560-2572,ACEI,Ang II 减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加,NO 增加,ACEI 抗动脉粥样硬化作用,VSMC 收缩 VSMC 生长
6、 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附,Adapted from,Dzau VJ.et al.Drugs.1994;47(suppt 4):1-13,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,血管舒张抗增殖凋亡,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,Pepine CJ.Vascular Biology 2002
7、;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,抑制,抑制,ACEI 同时干预 RAS 和 KKS 系统,Ang-(1-7)和缓激肽协同拮抗 Ang 作用,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,Ang II,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,升高,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI:增加 eNOS 活性,升高 NO,0,1,2,3,4,2.5,3.5,2.4,2.9,3.3,正常组n=45,安慰剂n=44,安慰剂n=44,ACEIn=43,ACEIn=43,P 0.01*,P 0.05,基线,1 年,人脐静脉
8、内皮细胞 eNOS活性(pmol/min/mg protein),正常组,CAD患者,*与基线相比 ACEI vs 安慰剂,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:284-291.,ACEI 与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较,高血压患者(N=296)未治疗组(N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P
9、0.05 未治疗组 P0.01,ACEI 减少氧化应激、降低炎症反应,20 名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6个月,Marketou ME et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(suppl A):396A.,基线,ACEI,*P 0.05（与基线相比）,TNF-,IL-6,脂质过氧化,3.3,2.0,0,1,2,3,4,2.9,1.8,370,264,0,100,200,300,400,mol/L,pg/ml,*,*,*,PAI-1 释放:ACEI 与 ARB 的效应不同,ACEI 10 mg,氯沙坦 100 mg,20,15,10,5,0,5,10,15,1,3,4
10、,6,PAI-1(ng/mL),Brown NJ et al.Hypertension 2002;40:859-65.,P=0.043,药物与时间的交互作用,20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周,周,T-PA 释放:ACEI 与ARB 的效应不同,Matsumoto T et al.J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.,*P 0.05（与基线相比）,20,10,15,5,0.2,0,0,0.6,2.0,冠脉窦tPA(ng/mL),缓激肽(g/min),ACEI 4 mg(n=16),氯沙坦 50 mg(n=15),对照(n=14),P 0.05,*,*,*,*,*
11、,*,*,25,危险因子亚临床病变靶器官损害临床病变 年龄 血管内皮功能 左室肥厚 脑卒中 HT PWV IMT 冠心病 DM C1 C2 颈动脉斑块 心梗、心衰 血脂异常 PP 蛋白尿 糖尿病肾病 肥胖 左室松弛延缓 血清肌酐轻度 肾功能不全 缺少运动 微量白蛋白尿 视网膜出血,渗出 吸烟 视网膜病变 周围血管闭塞 IR,ACEI,激活,抑制,RAS,KKS,研究提示ACEI治疗促进型胶原合成，从而增厚纤维帽，增强动脉粥样斑块的稳定性。另有报导动脉粥样硬化斑块内ACE的高度活性是斑块破裂的风险。,Claridge MW et al.Eur J Vasc Endovasc Surg 2004;
12、28:67-70 MMW Fortschr Med.2001 Oct 25;143(43):51,危险因素高血压糖尿病,组织损伤(冠心病等),重构,终末期病变,死亡,Dzau V,Braunwald E.Am Heart J.1991;121:1244-1263.,血管紧张素 II,ACEI全面干预心血管事件链,血管功能障碍,血管病变,靶器官功能异常(心衰、肾衰),氧化应激/内皮功能障碍,靶器官损害,ACEI,激活,抑制,RAS,KKS,清晨高血压与心血管事件的关系,清晨高血压易导致动脉粥样斑块破裂，动脉血栓形成，从而引起一系列的心血管事件。出现的原因：清晨是儿茶酚胺分泌高峰期，血压升高；清晨
13、血液处于高凝状态；心率增加、血流剪切力增加；,Journal of Hypertension 2005;23(suppl1):s35-39,长效ACEI是理想的降压药物,长效ACEI，24小时内持续降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。长效ACEI，一天一次，提高患者顺从性。,Eur Heart J 2004;25:1454-70.,ESC 2004共识推荐蒙诺是真正一天一次的长效ACEI,Zannad et al.Am J Hypertention 1996;9:633-643,蒙诺：谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次,70%60%50%40%30%20%1
14、0%0%,谷峰比T/P,蒙诺 雷米普利 西拉普利 依那普利 赖诺普利 苯那普利,ESC 推荐 2 次/天,ESC 推荐 1 次/天,64%,51%,51%,48%,40%,56%,FDA对每日一次降压药物的要求：谷峰比50%,RAS激活是导致高血压的重要因素,众所周知，RAS激活是导致高血压的重要因素绝大多数ACE分布于组织中组织型ACEI易进入组织，与组织中ACE亲和力更高，对组织ACE的阻断更完全，治疗效益更大,ACEI的理想选择,？,高亲脂性ACEI,？,？,？,长效ACEI,高组织亲和力ACEI,各种ACEI在血浆和组织中的药理学特性,Am J Cardiol 88:1L-20L,20
15、01.,ACEI的理想选择,群哚普利赖诺普利,蒙诺 喹那普利雷米普利 培哚普利,苯那普利依那普利赖诺普利,长效ACEI,高组织亲和力ACEI,高亲脂性ACEI,蒙诺：ACEI的最佳选择之一,蒙诺是真正一天一次的长效ACEI蒙诺是高亲脂性和组织亲和力的长效组织型ACEI,2006ADA/EASD专家共识 2型糖尿病中高血糖的治疗,第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识指导高血糖治疗的每一步二甲双胍（格华止）被推荐用于起始治疗及全程治疗D.M.Nathan 29(8):1963-1972,Cochrane：二甲双胍有效改善舒张压,Saenz A,et al.Cochrane Data
16、base Syst Rev.2005;20:CD002966,荟萃分析证明：二甲双胍能全面调节血脂,Wulffele MG et al.J Intern Med 2004;256:1-14,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-865.,UKPDS34：唯有二甲双胍能控制体重,UKPDS34:二甲双胍改善胰岛素敏感性，有效控制血糖,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.,DIGAMI 2：二
17、甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险,IDF.Diabetic Medicine,2006；23(Suppl.4),abrat P1505.,N=1181例,冠心病与血脂异常,炎症细胞,少量平滑肌细胞,激活的巨噬细胞,血栓,破裂的斑块,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,血浆脂蛋白分类,LDL-C约占TC的60%。(LDL-CTC-HDL-TG2.2)TC与LDL-C平行一致，但LDL
18、-C更为明确。,LDL-血脂中的魔鬼,他汀药对人类血管益处的潜在机制,血小板功能,内皮功能,胶原,凝血(PAI-1),炎症(hs-CRP),平滑肌细胞,LDL-C HDL-C TG,巨噬细胞,基质金属蛋白酶,改善凝血功能,减少炎症反应,调节血脂,改善内皮功能,稳定斑块,普拉固：循证医学证据坚实,4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09)LipiD(NEJM 98:339:1349-57)AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07,MEGA研究,一项开放性、随机、前瞻性研究随访期：
19、平均5.3年主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入,Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112,No 21：3364,普拉固:降脂之外,提供更多临床益处,唯一 FDA批准用于胆固醇水平正常的冠心病患者预防中风及TIA,CARE:中风发生危险显著降低31%,-31%,-27%,P=0.02,P=0.03,0-10-20-30-40,中风 中风/TIA,相对危险性减少,83%使用阿斯匹林 82%使用降压片,TIA:短暂性脑缺血,CARE：普拉固二级预防效益显著,胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普拉固
20、有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访5.0年,常见的经由CYP450 3A4途径代谢的药物,普拉固：唯一亲水性他汀，带来更多临床益处,独特的带有羟基的开环结构，辛醇/水比值为0.2不易透过血脑屏障-极少中枢神经系统副反应不易透过肌细胞膜-更少肌溶解发生不通过P450代谢-极少药物间相互作用,总 结,ACEI具降压、抗炎、降低氧化反应、改善血管内皮功能等多重效应，蒙诺真正长效、唯一肝肾双通道ACEI；二甲双呱（格华止）是防治冠心病等危症2型糖尿病的基础用药，用于2型糖尿病的起始和全程治疗调脂治疗是动脉粥样硬化和冠心病治疗的基础。普拉固：唯一亲水性他汀，带来更多临床益处,敬请批评指正！,Thank you for your attention!,
