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1、第十四章 细胞信息传递和受体分子生物学,第一节 细胞信息传递概述第二节 受体第三节 细胞信息的传递途径及其分子机理 第四节 信息传递途径的交互联系,第一节 细胞信息传递概述 按照信息物质的分泌与作用方式，可将细胞间联络分为三类模式(图14-1)：内分泌(endocrine)、旁分泌(paracrine)和自分泌(autocrine)。,1.内分泌是指由内分泌腺细胞分泌信号分子，循血液途径输送到全身，作用于靶细胞，达到远程信号传递的作用，这也是经典的激素作用概念。2.旁分泌是指细胞分泌的信号分子作用于邻近的细胞所进行的信息交流。3.自分泌是指有些细胞分泌的信号分子能作用于该细胞本身，实际上，这些
2、细胞有该信号的受体。正常细胞的发育分化过程中，就有这样的作用。病理状态下的肿瘤细胞，也有可能因此而导致生长失控。,信号转导包括以下步骤：特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞(target cell)与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应。人体的信息物质和受体种类繁多，细胞内的信息传递形成一个网络系统(network)，故细胞的信息传递极其复杂。,第二节 受体 受体(receptor)是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体(liga
3、nd)。细胞间信息物质就是一类最常见的配体。受体在细胞信息传递过程中起着极为重要的作用。其中，位于细胞浆和细胞核中的受体称为胞内受体，它们全部为DNA结合蛋白。存在于细胞质膜上的受体则称为膜受体，它们绝大部分是镶嵌糖蛋白。,一、受体的分类(一)神经递质受体：乙酰胆碱受体、-氨基丁酸受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体等。(二)激素受体：前列腺素受体(花生四烯酸代谢产物)、白三烯类受体、嘌呤受体等。(三)摄取血浆蛋白或转运物质的受体：如低密度脂蛋白受体等。细胞粘附受体：这类受体介导细胞与细胞、细胞与间质之间的相互作用,(五)化学趋向性物质受体：如细菌的化学趋向物质受体等。(六)直接参与免疫功能的受体
4、：包括T和B淋 巴细胞上的抗原受体等。(七)药物受体：如苯环利定受体。(八)毒素受体。(九)病原体受体。,根据现在对受体结构和信号转导机制的认识可将受体分为4型(表14-1)。I型 配体门控离子通道型(direct ligandgated channel type)受体：II型 G蛋白偶联型(G-protein coupled type)受体：III型 酶蛋白偶联型(enzyme-coupled receptor)受体：IV型 DNA转录调节型(DNA transcription-regulated type)受体：,二、受体的结构与功能 离子通道核酸分子杂交(图14-2、3)(表14-2)I
5、a型受体超家族：最典型的此型受体是n-ACh受体，它是四种亚基(、和)构成的五聚体。II型和III型受体超家族：此两型受体是在细胞膜上激活受体，即受体的配体结合部位在细胞膜上。,G蛋白偶联受体(图14-4)G蛋白是指一类位于细胞膜上的GTP结合蛋白，由三个亚基组成()，因此又称三亚基GTP蛋白(trimeric GTP binding protein)。G蛋白有两种形式，即无活性GDP结合形式和有活性的GTP结合形式。与之相偶联的受体结合特异性配基后，将信息传递给G蛋白，使其转换成活性形式，从而能激活下游的一系列产生第二信使的酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C、鸟苷酸环化酶等)。,根据受体同源性的差
6、异，G蛋白偶联型受体可分为三个超家族：第I族：此族包括了绝大多数与G蛋白偶联的受体，主要分两大类(表14-3)。第II族：这一族包括肠促胰液素(secretin)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素(calcitonin)和甲状旁腺激素受体。第III族：代谢型谷氨酸受体。,G蛋白和它们的作用：G蛋白是联接受体与效应器(酶或离子通道)之间的中介物质，是一种酶。由于在中介反应过程中与鸟苷酸(GTP和GDP)结合故称为G蛋白。G蛋白由、和三个亚基构成。具有酶催化活性的亚基与鸟苷酸结合后，可催化GTP变为GDP的反应。和亚基是疏水蛋白，总是以复合物的形式存在于细胞膜的内表面。图14-5是G蛋白作用的示意图
7、。,G蛋白中介的反应可分为四个阶段：第一阶段为静止态。含、和亚基。第二阶段，激动剂分子与受体结合，使受体的构象变得易于与G蛋白结合。第三阶段，/GTP在细胞膜内扩散，与不同的靶蛋白效应酶或离子通道相连，引起不同的生物效应。当GTP酶水解/GTP成/GDP时，效应过程终止。第四阶段是/GDP从效应靶蛋白上解离，亚基与亚基重新结合，形成复合物，从而完成了一个循环。每个循环过程起到信号放大的作用。,G蛋白的多样性(尤其是亚基)决定了受体作用的专一性。现在已知的G蛋白有Gs、Gi、Go、Gp和Gt。Gs：与激活腺苷酸环化酶的受体偶联。Gi：与激活抑制腺苷酸环化酶的受体偶联。Go：与控制Ca2+通道的受
8、体偶联产生抑制效应。Gp：与激活磷脂酶C的受体偶联。Gt：与激活磷酸二酯酶的受体偶联。,G蛋白偶联型受体的特点：1.都是由七个跨膜区的单一肽链构成的。2.第五和第六跨膜区之间的第三内环较其他环大，而且是G蛋白的结合区。3.G蛋白是一个三聚体，由、和亚基组成，亚基具有GTP酶活性。亚基的多样性决定了受体功能的多样性和专一性。4.G蛋白的三聚体与激动剂结合的受体偶联后，亚基解离并激活效应器(酶或离子通道)。5.当亚基结合的GTP被水解，激活效应器的反应即终止，此时亚基可又与亚基结合。,酶蛋白偶联受体受体酪氨酸激酶 受体酪氨酸激酶既是一种受体，又是一种酶。作为受体，它能特异性地与配基结合；作为酶，它
9、能特异性地磷酸化其下游蛋白信号分子上特定的酪氨酸残基，因而称激酶(kinase)。这类受体的基本结构如图14-6所示。受体的胞内区分为近膜部分和酪氨酸激酶部分(图14-7),(图14-8),与酪氨酸激酶偶联的受体 许多细胞表面受体蛋白通过与另一种具有蛋白酪氨酸激酶活性的蛋白相联来共同传递信息，因此称这类受体为与酪氨酸激酶偶联的受体(tyrosine-kinase-associated receptors)。这些酪。氨酸激酶多数是非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族的成员或Janus家族的成员(图14-9)。,DNA转录调节型受体(图14-10)(图14-11)DNA转录调节型(DNA transc
10、ription regulated type)受体在细胞浆或细胞核内，因而也称核受体。作用于核受体的配体必须先穿过细胞膜，才能与受体结合，故这类配体多是亲脂化合物。通过此型受体产生效应的有甾体类激素，包括：皮质激素、孕激素、雌激素和维生素D3等。活化态受体的DNA结合区和DNA分子上的一个特殊区域一一激素反应元件(hormone response element,HRE)结合。HRE是一短的DNA，同一受体的不同靶基因的HRE在序列上有一些不同，但通常是高度同源的。HRE位于靶基因的启动子上游大约200个碱基。受体与HRE结合后，通过稳定(正调节)或是干扰促转录因子的结合，调节基因的表达。,三
11、、受体作用的特点(一)高度专一性(二)高度亲和力 可饱和性 如图14-13显示：增加配体浓度，可使受体饱和。(三)可逆性(四)特定的作用模式,四、受体活性的调节 若受体的数目减少和(或)对配体的结合力降低与失敏，称之为受体下调(down regulation)，反之则称为受体上调(up regulation)。受体活性调节的常见机制有：(一)磷酸化和脱磷酸化作用(二)膜磷脂代谢的影响(三)酶促水解作用(四)G蛋白的调节,第三节 细胞信息的传递途径及其分子机理 信息传递的途径就受体在细胞上的位置可分为细胞内受体和细胞表面即膜受体介导的信息传递途径两大类。信号传递的主要过程是：信号分子细胞受体第二
12、信使及其他信号传递物靶作用物或转录机构生物效应。其中，第二信使是细胞膜受体将外界信号转换而成的能被细胞所识别的信号分子。不同的信号作用于不同的受体，能产生不同的效应，但却要通过共同的第二信使系统。,一、膜受体介导的信息传递 cAMP-蛋白激酶A途径(图14-14)该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。cAMP的合成与分解cAMP的作用机制cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-蛋白激酶，或称蛋白激酶A,PKA)系统来实现的。,PKA的作用 PKA被cAMP激活后，能在AT
13、P存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和(或)苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达，Montming等首先发现许多cAMP诱导转录的真核基因启动子的周围都有一共同的碱基序列(5TGACGTCA 3)，并称其为cAMP反应元件(cAMP response element,CRE)。能与CRE结合的转录因子称为CRE结合蛋白，即CREB。其作用示意图见图14-15。,Ca2+-依赖性蛋白激酶途径 一种方式是主要存在于电兴奋细胞(如神经细胞)，通过细胞外信号(动作电位)造成的质膜去极化而打开电位依赖性钙通道，使Ca2+内流入神经细胞。另一种方式存在于绝大多数真核细胞中，即细胞膜外信
14、号分子与细胞膜受体结合后，通过G蛋白转导作用导致内质网释放Ca2+。因而将Ca2+也视为细胞内重要的第二信使。,Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径体内的跨膜信息传递方式中有一种是以三磷酸肌醇(肌醇-1,4,5三磷酸,IP3)和二脂酰甘油(DAG)为第二信使的双信号途径。该系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。(1)IP3和DAG的生物合成和功能(图14-16),(1)PKC的生理功能PKC广泛地存在于机体的组织细胞内，目前已发现12种PKC同工酶，它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。对
15、代谢的调节作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸残基和(或)苏氨酸残基发生磷酸化反应。对基因表达的调节作用：PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段(图14-17)。PKC能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。,现将Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径(磷酸肌醇信号通路)总结于图14-18。,2.Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径(Ca2+-CaM激酶途径)Ca2+便与CaM结合，导致CaM构象的改变，形成CaM(Ca2+)4活性复合物。后者能进一步激活Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶(CaM kinase或者CaM
16、 PK)。Ca2+-CaM激酶的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和(或)苏氨酸残基，继续将信号向下传递而产生生理效应(图14-19)。,cGMP-蛋白激酶途径 cGMP信息传递的基本过程是：信息分子与膜受体结合活化鸟苷酸环化酶(GC)cGMP浓度升高激活G激酶靶蛋白或酶的磷酸化反应细胞生物学效应。激素(如心房分泌的心钠素等)与靶细胞膜上的受体结合后，即能激活鸟苷酸环化酶，后者再催化GTP转变成cGMP。,酪氨酸蛋白激酶途径 受体型TPK和非受体型TPK虽都能使蛋白质底物的酪氨酸残基磷酸化，但它们的信息传递途径有所不同。受体型TPK-Ras-MAPK途径(图14-20)又称为Ras通路
17、,Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)系统，将信号传入细胞核内转录机构，调节转录活性(图14-21)。MAPK系统包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAPKKK)。,受体型TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶(如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶)等发挥调控基因表达的作用(图14-21)。,JAKs-STAT途径 配体与非催化型受体结合后，能
18、活化各自的JAKs。JAKs再通过激活信号转导子和转录激动子(signal transductors and activator of transcription,STAT)而最终影响到基因的转录调节。故将此途径又称为JAKs-STAT信号转导通路(图14-22)。由于在JAKs-STAT通路中，激活后的受体可与不同的JAKs和不同的STAT相结合，因此该途径传递信号更具有多样性和灵活性。该途径最先在干扰素信号传递研究中发现(图14-23)，它与Ras通路相互独立，但表皮生长因子等却可通过这两条途径来发挥其作用。,核因子 B途径(图14-24)核因子 B(nuclear factor-B,NF
19、-B)体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。该系统的发现源于研究免疫球蛋白亚基。NF-B包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白(如Rel A)等.,二、胞内受体介导的信息传递图14-25细胞内受体又可分为核内受体和胞浆受体。类固醇激素与核内受体结合后，可使受体的构象发生改变，暴露出DNA结合区。在胞浆中形成的类固醇激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入核内。在核内，激素-受体复合物作为转录因子与DNA特异基因的激素反应元件(hormone response element)结合，从而使特异基因易于(或难于)转录。,第四节 信息传递途径的交互联系 细胞内众多的信息传递途径并非毫无联系，而是交联对话(cross talk)，类似于信息高速公路，形成错综复杂的网络，共同协调机体的生命活动。信息传递途径的交联对话表现为：一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息 途径。两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或 同一基因调控区而协同发挥作用。一种信息分子可作用几条信息传递途径。,
