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1、1,国外植物药的研究与开发,第三章国外植物药研发中的现代科学理论和方法,中药学院 天然药物化学教研室,陈丽霞,2,植物药纳入国外的医疗体系和药政管理体系 日本：1976年厚生省正式通过了汉方列入健康保险，并把主要的210个有效方剂及140种生药列为医疗用药在全国通过。凡纳入保险的制剂及饮片在使用时，需要医师处方。这些纳入保险的汉方制剂，仅限于日本厂家的产品。美国：1994年通过了“食品补充剂健康和教育法案（DSHEA）”。该法案对“饮食补充剂”的定义包括了“草药或其它植物”以及其“任何浓缩物”，确定了植物(中药)提取物作为饮食补充剂的合法地位。2000年版美国药典收载的植物药中包括提取物（含植
2、物油、芳香油等）20种。植物药/中草药可按照两种渠道进行销售:一作为营养补充剂和保健食品;二是作为药品销售。,3,加拿大：在1999年加拿大决定将包括中药在内的数千种的草药制品列为天然健康产品，并且和西药一样管制，即加拿大卫生部将把维生素、矿物补充剂、各种草药疗法产品、顺势疗法产品以及各种自然物等列入一个新的单独的产品类别。并成立一个监督天然健康产品的管制机构，用于天然健康产品的研究。德国：德国是使用植物药制剂最多的国家。目前德国药品市场上约有2500种植物制剂，其中500种为单方，2000种为复方。在德国立法程序上允许植物提取物作为处方药进行登记，德国注册药品中约有60000种含有草药成分，
3、大部分是草药浸剂，这些药品基于600700种植物，制作的提取物或制剂约5000种。,4,法国:是仅次于德国的欧洲植物药生产大国。经法国卫生部批准了可作为药物使用的药用植物共有195种，由此加工的植物药制剂数百种。这些药用植物必须通过药政部门的安全性、有效性试验。法国卫生部还特别规定：植物药制剂只可用于非严重疾病的治疗，复方草药制剂中的药用植物种数不得超过5种。在法国绝大部分植物药被卫生部列入“药品”范围。英国：是欧洲老牌制剂强国之一，但英国与美国一样在植物药的立法方面十分谨慎。至今只有少数几种植物药可作为药品上市。大部分植物制剂均只能以食品、功能食品或食品补充剂名义上市。,5,西方植物药的医疗
4、体系和药政管理模式 采用现代药物（化学药、生物药）监督管理框架对产品上市进行管理。西方实行现代医学行政管理模式，医疗实践这一社会性行为必须按照现代医学的规范，须得到现代医学的认可，实行现代医学教育系统，医师只接受现代医学的系统教育，医疗保险以现代医学的疾病为单位进行。经受西医系统教育的临床医生按现代医学机理开方投药。传统植物药必须经过现代医学基础研究使其符合西方国家处方药的标准，才能被药政法规认可被临床医生接受。,6,国外植物药与化学药研究要求对比,化学药物要求：明确结构精确定量定性明确机理、靶点明确代谢,植物药要求：主要活性成分是什么？结构主要活性成分有多少？含量主要作用机理是什么？靶点,7
5、,化学合成药研究开发的方式,化学合成药开发的基础是研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上来设计合成药物，或通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰，然后再经过动物药理、毒理试验（临床前试验），但最后要检验的仍是对病人的疗效与安全性（临床试验）。这种模式优点是治疗靶点针对性强，量效确切，作用机制相对清楚，然而也有着不容回避的缺点是开发的主观盲目、周期长、耗资大、风险大。,8,很多国内外制药公司都重视对新药的研究和开发,研究经费占药品销售额的810。研究内容包括：新化合物的合成，动物筛选，动物治疗试验，毒性试验和毒理学研究，药物代谢与动力学研究，分析研究和质量标准的制订，健康人的药理试验，
6、临床试验，制剂研究，合成工艺研究，等等。化学合成药物开发的成本高，开发周期长。据统计，世界药品研究开发的年费用已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。,9,如：美国的新药批准体系也许是世界上最严格的体系。根据美国统计数据显示，药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。,10,11,化学合成药物开发的成本日益增多，驱使开发商们必须缩短药物的开发周期，从天然药物（包括动植物或微生物）中寻找预防和治疗疾病的药物，已逐步成为当今世界医药领域的热点。,1
7、2,国外植物药是现代科技研究结果的集成,1、化学研究工作（1）确定主要活性成分结构、含量（2）化学导向确定工艺、化学标准化工艺和产品 A:化学研究导向提取分离条件确定工艺（必需服从生物学研究结果）。B:化学分析方法标准化工艺和产品：指纹图谱的应用。2、生物学研究工作（1）确定主要活性成分的分子水平作用机理和靶点（2）生物学导向确定工艺、生物学标准化工艺和产品3、化学、生物学工作结合起来进行工艺的筛选和标准化。,13,本 章 内 容,第一节 国外植物药研发中的质量控制方法第二节 国外植物药研发中的化学研究工作第三节 国外植物药研发中的生物学研究工作第四节 国外植物药研发中的化学、生物学研究联合起
8、来筛选工艺第五节 国外利用现代科学理论和技术方法研究传统复方中药-日本汉方药,14,德国制药工业发达，有从植物中提取药物的传统，尤其在植物化学成分的检测、组织培养和化学分类等现代药学研究方面处于国际领先地位。德国实行植物药注册管理政策，利用现代医学科技成果对植物进行系统研究、开发，值得我们学习和借鉴。以银杏标准提取物的研究为例，介绍现代化学研究工作在植物药研究中的应用。,15,在全球的天然药物中,银杏制剂是用量最大的品种之一。金纳多系德国威玛舒培博士药厂生产。创建于1866 年的德国威玛舒培博士药厂(Schwabe)是世界上最负盛名的植物药药厂之一,经过了145 年的创新与发展,成功奠定了其“
9、植物药专家”的声誉。公司研发的最成功的产品金纳多(EGb761)是至今被业界最关注的植物提取物。,16,从银杏叶中提取药物成分从20 世纪开始,经历了4 代：第1 代:银杏叶制剂的有效成分含量低于16%,只能作为保健品,无药理作用,一般为银杏叶茶。第2 代:银杏叶产品,其有效成分为16%的银杏黄酮。第3 代:银杏叶产品,可含24%的银杏黄酮,其药理作用均为清除自由基,目前许多银杏叶制剂处于这一阶段。第4 代：银杏叶制剂要求:提取浓缩比例为501（50 份干燥银杏叶中提取1份银杏叶提取物）;银杏叶酸的含量5 ppm(1/10 万单位);含24%的银杏黄酮、6%的萜类(3.1%的银杏内酯、2.9%
10、的白果内酯)。第4 代银杏叶制剂的药理作用:清除自由基;拮抗血小板活化因子;保护神经细胞。目前只有德国威玛舒培博士药厂生产的金纳多符合这一条件。,17,“标准提取物”的含义：西方大多数权威人士认为标准提取物是作为保证每批提取物活性一致的途径，代表了植物疗法的前景。标准提取物是发达国家以现代科技开发传统植物药，使之成为国际通用药物的较成功的模式。,18,2.1 确定主要活性成分的结构,（1）内酯部分,（2）黄酮部分,19,2.2 化学标准化工艺和产品,世界卫生组织（WHO）在数项决议中强调，要通过使用现代技术确保植物药品质量控制以及提供合适标准。西方植物药研发中充分应用新技术新方法，并不断开发创
11、造出新方法应用。标准提取物-质量严格标准化的提取物（确保药物的安全性和治疗效果）德国的制药企业筛选能制备高含量黄酮和内酯提取物的工艺，以化学方法标准化。,20,第4代银杏叶提取物制剂,它的27 个提取工序在欧洲获得了永久性专利。这样的“27 道提取工序”保证了金纳多的高度安全性。在27 道工序的提取过程中,包含了几个不同的纯化阶段,像黄酮苷、银杏内酯等活性成分被浓缩了50 倍,同时像银杏叶酸这样的不良成分被剔除。这种成分的合理配比不仅发挥了每个单一成分的特殊药理作用,也发挥了多成分的协同作用,这也正是金纳多这种植物制剂的魅力之所在。,银杏标准提取物EGb761的标准化产品中各种成分的含量,21
12、,化学标准化方法：各种分析技术的运用：如薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、质谱分析、红外光谱、紫外光谱法等，单独或联合使用。银杏标准提取的化学标准化方法主要是高效液相色谱法-紫外光谱法的联合使用。,22,2.2.1 银杏萜类内酯部分（含量占6%）,原料药银杏叶中银杏内酯、白果内酯的定量-要求不同地区产的银杏叶中萜内酯的含量是：0.1%-0.3%,白果内酯,银杏内酯,23,不同制剂中银杏内酯、白果内酯的定量,24,银杏标准提取物的发展也促进了指纹图谱的发展：Wagner等，于1989年首先提出了用于银杏黄酮的指纹图谱法，该法在55min内仅分离了两种黄酮和四种双黄酮。意大利的Pietta
13、等报道了用指纹图谱法在50 min内分离了15种黄酮（等度溶剂系统分离）。Andreas R.Hasler 在1990 年，用梯度洗脱法，在30min内，分离出了33中黄酮类化合物，并进行了确证。,2.2.2 银杏黄酮苷部分（含量占24%）,25,对照品纯化合物,药用银杏标准提取物指纹图谱,银杏标准提取物中的黄酮醇苷的HPLC 指纹图谱作为“标准图谱”，不同批次的产品以指纹图谱作为内控标准。,26,1号峰-18号峰（色谱光谱连用，每个色谱峰进行光谱分析，UV谱相同说明苷元相同。）,27,19号-23号峰,28,24号-33号峰（3033为双黄酮从紫外看母核差不多，但于25-28这些苷元相近的黄
14、酮醇UV光谱有较大区别）,29,定33个黄酮类化合物的结构确定：,银杏标准提取物中包括：单糖苷、双糖苷、三糖苷及香豆酰葡萄糖苷以及双黄酮类。,30,本 章 内 容,第一节 国外植物药研发中的质量控制方法第二节 国外植物药研发中的化学研究工作第三节 国外植物药研发中的生物学研究工作第四节 国外植物药研发中的化学、生物学研究联合起来筛选工艺第五节 国外利用现代科学理论和技术方法研究传统复方中药-日本汉方药,31,德国实行植物药注册管理政策，利用现代医学、生物学科技成果对植物药进行系统研究、开发。德国的植物药注册管理政策，也是欧盟制定植物药法规的重要参考。现代医学对药物功能的理解是作用于生物体的分子
15、水平的靶点，化学合成药是单分子作用靶点，植物标准提取物是混合物，同样也做现代医学的靶点机理研究。,32,以德国银杏标准提取物的抗心血管疾病的药理学研究为例，介绍生物学研究工作在国外植物药研究中的应用。EGb761的生物学研究主要是体外（In vitro）对心血管系统作用的研究，得到包括活性、作用机理和作用靶点的基本信息，揭示其分子水平的作用机理，构成了EGb761药理活性研究的基础。,33,3.1 EGb761对儿茶酚胺系统的影响,儿茶酚胺系统的概念：儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质，包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。血浆中儿茶酚胺水平的变化显示不同的病态情形。,34,通过不正常的
16、儿茶酚胺水平可以断定两个方面：第一点涉及到肾上腺髓质瘤，这些瘤结合了大量的儿茶酚胺导致循环失常。第二点涉及到心血管系统。儿茶酚胺含量超标会引发高血压和心肌梗塞，含量过低则通常导致低血压。儿茶酚胺含量水平的不同与心脏猝死、冠状心脏病和心脏不充血等也有潜在联系。,35,EC50-半数有效浓度，加EGb761后，EC50降低，这些神经递质在低浓度下即可发挥较大作用。最大张力-有EGb761存在，动脉条收缩张力加大，可改善血循环和心功能。,3.1.1 在体外以兔主动脉条进行研究,36,EGb761可增加去甲肾上腺素收缩动脉条的作用。,图,37,EGb761的这一作用的间接作用机理可确定为：至少在EGb
17、761低浓度时，它的作用与抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），单胺氧化酶（MAO）或透性酶的活性，及儿茶酚胺摄取的抑制，或细胞膜的去极化有关。众所周知，槲皮素、芦丁和其他很多黄酮类化合物都是COMT的抑制剂。因此，EGb761中所含的单体是酶抑制剂，混合物也表现出相同活性。,38,PGI2改善血循环。脂质过氧化物是PGI2 合成的强效抑制剂。EGb761可抑制脂质过氧化作用。EGb761 促进PGI2 合成，从而改善血循环。,3.1.2 对大鼠主动脉的影响,图,39,3.2 对离体静脉制品和离体心脏的作用,3.2.1 对兔静脉腔的影响,在试验给出的浓度中，EGb761收缩兔静脉腔的作用强于
18、酪胺和5-羟色胺。,图,40,酚苄明是 肾上腺素能受体阻滞剂。实验结果是酚苄明可拮抗NE的作用，可部分拮抗EGb761的作用。结论：1.EGb761具有直接活化 肾上腺素能受体的作用。2.EGb761作用的机理与去甲肾上腺素不完全相同。,图,酚苄明对于在正常Krebs介质中NE和EGb761引起的兔离体静脉腔收缩作用的影响,41,3.2.2 对心脏的影响,以豚鼠离体心脏进行实验。结果：EGb761（537ug/mL)产生一个剂量依赖的冠状血流量增加。一定潜伏期之后（剂量13ug/mL时大约170s，剂量37ug/mL时大约80s）这个作用开始发生，并且在洗去EGb761之后这个作用保持约30m
19、in后复原。EGb761不影响心率或收缩力。吲哚美辛抑制这一作用，说明EGb761改善心脏功能这一作用机理涉及到前列腺素I2代谢。,42,3.3 EGb761对血液的组成成分血液流变学的影响,3.3.1 对红细胞的影响,In vitro研究表明，在一定程度上EGb761通过增加血液流动性（即通过降低红细胞聚集程度或红细胞在血管中的凝集）而发挥治疗作用。这一作用将有利于增加血流量，特别是增加低流量部位的血流量。这一研究很有意义，因为只有当郁积或郁积前期的时候才发生红细胞聚集。对于心血管系统，EGb761也可以产生抗凝血作用，提高血液流速。,43,3.3.2 对血小板的影响,EGb761可增加内源
20、性血小板聚集抑制剂，尤其是增加内皮源性松弛因子（EDRF）和前列环素（PGI2）的合成与释放。研究也发现，EGb761也可抑制由ADP、肾上腺素、胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。,44,总结：,众多的体外活性研究结果不仅从分子水平解析了EGb761的作用机理，同时也支持了这样的论点：心血管疾病（或其他多因素引起的疾病）最好以多因子药物（多价药物）治疗。,45,对EGb761的研究还在继续，这一被西方持续研究30余年仍不罢休的一种草药，被打造成在西欧处方量最大的药品，在欧盟医药市场免检通销的药品。体外生物活性研究的手段及结果促使西方国家接受、发展传统植物药。我们也应该充分利用这一研究手段使西方国家
21、接受我们开发的现代中药。,46,本 章 内 容,第一节 国外植物药研发中的质量控制方法第二节 国外植物药研发中的化学研究工作第三节 国外植物药研发中的生物学研究工作第四节 国外植物药研发中的化学、生物学研究联合起来筛选工艺第五节 国外利用现代科学理论和技术方法研究传统复方中药-日本汉方药,47,指纹图谱法不仅可用于标准提取物及其制剂的标准化、稳定性研究，还尤其适应于提取工艺的研究，可以通过检测提取过程中各活性成分的变化，选择最佳工艺条件。在研发实际工作中，化学工作和生物学工作是交叉着进行，相互补充、相互促进，不同类别的工作互相渗透。化学家也作生物学工作，其中的益处之一就是化学工作者能更准确地找
22、到疗效最好的化学组成部分。,48,西方（包括日本）开发植物药的目的非常现实，他们无传统思路的限制，既没有遵循中医理论，也没有执意去找先导化合物，他们的目的就是临床上的需求。西方注重从植物药中开发应用于治疗疑难疾病、多因素致病疾病的药物。,49,以瑞典研究南美抗银屑病的传统植物Polypodium decumanum Willd（青龙骨）的提取物Calaguala为例，了解国外采用化学和生物学结合的方法追踪分离植物中的活性成分，并进行机理研究。,青龙骨,国外植物药化学成分的活性追踪分离,50,以双盲法、安慰剂对照临床试验证明Calaguala对银屑病确实有疗效。动物皮肤移植实验证明Calagua
23、la可抗同种移植排斥。研究证明免疫调节剂血小板活化因子（PAF）可引起同种移植排斥，并且与银屑病有关。以PAF诱导胞吐作用的体外活性筛选为导向，以特异性的PAF受体拮抗剂BN52021为阳性对照药，对Calaguala进行活性追踪分离，从中分离出了活性化合物腺苷（adnosine）。,4.1 腺苷的分离,51,52,腺苷的抑制活性大于阳性对照药BN52021,53,通过此项研究确定了腺苷具有很强的拮抗PAF受体的作用。这一体外生物活性研究揭示了Calaguala抗银屑病的分子水平作用机理。揭示了腺苷对心脏、肾脏、血小板及免疫系统可产生重要生理调节功能的原因之一可能是由于它能拮抗PAF受体的作用
24、。,腺苷分离的意义：,54,4.2 硫代奎诺糖二酰甘油的分离,仍以PAF诱导胞吐作用的体外活性筛选为导向，对Calaguala进行活性追踪分离，将其中活性最强的组分经硅胶柱反复层析，所得活性混合物在通过葡聚糖凝胶柱分离，在活性最强的组分中分离得到一个化合物，分子式为C42H77SNa。这一化合物显示出比阳性对照药BN52021强的抑制PAF引起的人中性白细胞释放弹性蛋白酶的作用。,55,这一化合物显示出比阳性对照药BN52021强的抑制PAF引起的人中性白细胞释放弹性蛋白酶的作用。,图,56,4.3 长链不饱和脂肪酸的分离,以LTB4（白三烯B4）生物合成模型作为活性筛选体系从Calagual
25、a 中分离筛选LTB4合成的抑制剂。银屑病病灶皮屑中的LTB4的含量显著高于健康人，Calaguala 可抑制LTB4生物合成。以此模型为导向追踪分离得到了几个可抑制LTB4生物合成的长链不饱和脂肪酸，并进一步用半化学合成的方式制备了活性更强的化合物。,57,58,以体外活性筛选体系为导向进行活性追踪分离，不仅得到可用于开发新药的活性母核，又揭示了传统植物药的作用机理，也为将来标准化的植物提取物提供了定性和定量的结构明确的活性成分。传统植物药必须要经现代医学基础研究使其符合西方国家处方药的标准，才能被药政法规认可并被临床医生接受。这正是瑞典国家科学基金投资研究南美传统植物药的主要原因。我们应该
26、借鉴发达国家生物导向植物药分离的方法，改变单纯分离鉴定化合物的局面。,59,本 章 内 容,第一节 国外植物药研发中的质量控制方法第二节 国外植物药研发中的化学研究工作第三节 国外植物药研发中的生物学研究工作第四节 国外植物药研发中的化学、生物学研究联合起来筛选工艺第五节 国外利用现代科学理论和技术方法研究传统复方中药-日本汉方药,60,西方有很多标准提取物，标准提取物药物是一类源于欧美文化及医药体制的有效药物形式。标准提取物最大限度的表现了药物的功能：治疗效果；最大限度的表现了药物的属性：安全、有效、方便。应该借鉴银杏标准提取物的成功经验。但是，植物药的种类很多，并不是很多单味药适合于像 E
27、Gb761 这样开发成标准提取物。,61,更有开发前景的、临床应用前途的是传统复方中药。传统医药体系中积累的大量有悠久临床应用历史的经典处方最有开发价值。几千年来受中国中医药影响巨大的日本和韩国并没有投入大力量搞大型的单味药的标准提取物，尤其是日本更注重的是汉方药的现代化研究。日本汉方药是地道的传统中药，以日本最大的汉方制剂公司津村公司1996年的产品为例，全部128个汉方颗粒剂中97%来自于中国古代的经典医著，其中60%以上出自于伤寒论和金匮要略。,62,日本医疗体制自明治以来完全是西医的行政管理模式，医疗实践也必须按照西医学的规范，医师只接受西医的系统教育，医疗保险也是以西医的疾病为单位进
28、行的。日本按照现代化的国际标准以现代医学理论和最新技术手段研究汉方制剂的作用机理，使西医教育体系培养出的医生接受、应用汉方药，使汉方药走入西方医药市场，并成为国际通用药物。这也是近年来汉方颗粒剂的临床应用量大幅度的逐年上升主要原因。,63,4.1.1 小柴胡汤简介,方源伤寒论,组成 柴胡、黄芩、人参、半夏、甘草、生姜、大枣,主治 伤寒少阳证,功用 和解少阳,4.1 日本利用现代医学作用机理研究中药处方,64,小柴胡汤,临床应用 用于感冒、流行性感冒、疟疾、慢性肝炎、肝硬化、急慢性胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎、胸膜炎、淋巴腺炎、中耳炎、产褥热、急性乳腺炎、睾丸炎、胆汁返流性胃炎、胃溃疡等属少阳证者
29、。,65,66,4.1.2 小柴胡汤的现代医学机理研究,（1）抑制实验性肝损害（动物、In vitro）（2）抑制肝血流量低下（动物）（3）促进肝再生（动物、In vitro）（4）抑制肝纤维化（动物）（5）免疫调节作用（动物、In vitro）（6）免疫复合体清除作用（动物）（7）抗炎作用（动物、In vitro）（8）抗过敏作用（动物、In vitro）（9）抑制活性氧产生（In vitro）,67,对小柴胡汤等汉方药的细胞水平的、分子水平的作用机理和作用靶点的现代基础和应用研究工作，大大加速了日本汉方药与现代自然科学的融合汇通，也加快了其商品化及进入国际医药主流市场成为国际通用药物的进程
30、。美国FDA为小柴胡汤发放了临床许可证。现代汉方药的机理研究推动了传统复方走向更广泛的应用领域，走向世界。,68,4.2 利用现代医学理论研究复方中各味药协同作用,4.2.1 当归芍药散简介,方源金匮要略,组成 当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎,主治 妇人妊娠，肝郁气滞，脾虚湿胜。,功用 疏肝健脾,异名 六气经纬丸,69,临床应用 用于妇女功能性水肿、慢性盆腔炎、功能性子宫出血、痛经、妊娠阑尾炎，以及慢性肾炎、肝硬化腹水、脾功能亢进等属脾虚肝郁者。,70,71,4.2.2 当归芍药散各味药协同作用研究,表,日本研究者以体外试验证明传统复方中药“当归芍药散”具有增强巨噬细胞结合免疫复合物的能力
31、，而其中的某一单味药则无此活性。,72,表,当进行拆方试验时去掉当归的“当归芍药散”无此活性。当归芍药散去掉当归的处方煎剂后将当归单味煎液加入，活性并未恢复。复方的作用是个整体作用。复方的疗效不是单味药的加和。要保持传统制备工艺，合煎。,图,73,当归和苍术一起煎后，可使巨噬细胞结合免疫复合物的能力增加较大，但其所显示出的活性较当归芍药散全方同煎产生的活性低。结果证明，在这一个药效学指标上，当归和苍术的药效组分是关键药效组分。整个研究证明全方多味药协同作用，也证明了传统合煎法也是科学的。,图,74,复方是个整体，当方剂各组分被相互分离开后，各组分的系统关系被割裂，各有效组分间的交互作用随即消失，中药多组分、多靶点、多途径的协同作用机制无法展现，难以反映出方剂防治疾病的优势所在。必须深入研究中药复杂物质体系的组成与药效之间的整体关系，包括中药有效组分及其配伍与药效间的关系性，多种化学组分生物效应的相关性及其整合调节机制等。,75,日本人一手拿来历经千百年临床检验的中国传统复方，一手拿来现代科学最先进的方法手段，将基础研究与应用研究紧密结合，使汉方药研究具有更大的开发前景，使开发的产品具有更大的临床应用前途（商业前途）。将日产汉方药推进世界主流医药市场。我们应该吸取借鉴日本研发汉方药的成功经验，那么未来最大的传统复方药制造国应是中国。,
