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1、,基因毒性杂质的评估与控制,目录/Contents,ONE,背景及概述,欧洲药品管理局（EMA）发现抗艾滋病药物Viracept中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯，Viracept从欧洲市场被召回。,2007年,华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市场被召回。,2018年,印度Torrent制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含有NDMA，该公司也从美国市场上自愿召回了14批相关药品。,2018年,基毒事件,一、近年来基因毒性事件,二、相关概念,TWO,官方指南,207,2020,CPMP发布Position pap
2、er on the limits of genotoxic impurities,CFDA修订药物遗传毒性研究技术指导原则用于指导和规范药物遗传毒性研究。,ICH M7公布，总结构效关系（Q）SAR和毒理学关注阈值（TTC）评估。,EMA率先开始关注基因毒性杂质（磺酸酯类化合物）。,1.美国PhRMA发布白皮书，提出阶段化TTC概念。2.EMA颁布基因毒性杂质限度指南。,一、法规速览,EMA发布基因毒性杂质限度指南（草案），首次提出毒理学关注阈值（TTC）限度。,国家药典委员会遗传毒性杂质控制指导原则（征求意见稿）。,FDA发布原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质推荐方法CHMP安全工作组发布
3、Q&A，提出决策树。,2006年颁布基因毒性杂质限度指南2010年发布遗传毒性杂质限度指导原则问答,EMA,为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体方案。新药必须进行基因毒性杂质分析对于现有药品，不强制进行基因毒性杂质分析评估对已上市产品进行化学合成变更或仿制药上市前，需对合成路线、过程控制、杂质概括评价并与现有产品对比，以确定未引入新的或更高水平的基因毒性杂质,2008年签发原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法,FDA,内容和EMA指南基本一致，主要包括：原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法上市申请和临床研究申请的可
4、接受限度草药、原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南,二、官方指南：EMA及FDA,适用于,适用范围,研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南 已上市药物的批准后申报以及之前已经批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报：1）原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加；2）配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加；3）指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响 药物合成中首次使用的辅料,不适用于,以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品；肽类；寡核苷酸；放射药物；发酵产品；草药制品；动物或植物来源的粗品 IC
5、H S9中所定义的晚期癌症用原料药和制剂 已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料 药物包材中的可浸出杂质,三、ICH M7（适用范围）,四、ICH M7（上市产品应考虑的问题）,上市后变更原料药研发、生产、控制,上市后变更制剂研发、生产、控制,范围：包括合成路线、试剂、溶剂、工艺条件发生变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估需评估：受变更影响有新的诱变性杂质产生；受变更影响的步骤中已知诱变杂质含量升高；上游步骤中的已知诱变性杂质升高不建议评估：不受变更影响的杂质不需评估：原料药、中间体或起始物料的生产场所发生变更；原料药供应商发生变更,范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型）变更时需评
6、估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性降解产物更高的可接受标准不建议评估：原料药未发生变更不需评估：制剂生产场所变更,上市后药品临床使用变更,已上市药物的其他需要考虑问题,已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评估诱变杂质限度时1.临床使用剂量增加2.用药时长显著增加3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的杂质可接受摄入量不再适当4.使用新的给药途径5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿,上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后所获得的新的相关杂质危害数据新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂质,THREE,基因毒性杂质的评估,一、评估内容,
7、来源,评估内容,存在,判断,分类,评估,二、杂质来源,生产设备及包材引入杂质,降解杂质,环境污染,加速试验、长期试验、光降解、强制降解试验,三、基因毒性杂质识别,四、潜在杂质存在性,评估API中潜在杂质存在风险,API中杂质残留风险评估考量：1）化学稳定性；2）理化性质：挥发性，水/脂溶性溶解性，极性，pH-依赖电离性；3）杂质产生/使用步骤；4）杂质到API之间的工艺化学反应和纯化性质,API中存在风险可忽略,杂质在API中存在的风险程度,危害程度评估,不确定,忽略风险,五、杂质残留风险评估考量,基毒杂质清除因子计算表,参考文献：Teasdale A,Elder D,Chang S-J,et
8、 al.Risk assessment of genotoxic impurities in new chemical entities:strategies to demonstrate controlJ.Org Process Res Dev,2013,17:221-230.,六、警示结构,七、毒理数据,危害程度评估,毒理数据获取,The Carcinogenic Potency Database（CPDB）联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂专家委员会评价（JECFA）加利福利亚州65号提案（安全饮用水和有毒物质强制法令）全程欧洲化学品管理局（ECHA）,毒理学实验毒理学计算软件毒理学
9、数据库已有文献报道,毒理学数据库,危害程度评估,八、软件模拟,危害程度评估,以专家规则为基础和以统计学为基础的互补模拟系统：,九、软件评估结果及Ames试验,危害程度评估,软件结果同为阴性，则可判断杂质无基因毒性,软件结果一个为阴性，一个不确定，则可由专家来评估,软件评价结果不一致，保守评判为阳性，除非有足够数据推翻这一阳性结果,若得出阳性结果，则需要进行Ames试验,试验结果,十、基因毒性杂质分类,十一、关于限度的相关概念,十二、限度计算举例,根据TD50计算,根据TTC计算,根据数据库查询环氧乙烷TD50值为21.3mg/kg/天（大鼠）和63.7mg/kg/天（小鼠）对可接受的摄入量计算
10、，大鼠数据被采用（更保守的数据）导致十万分之一致癌率的剂量：TD50/50000=21.3/50000=0.42微克/kg 人体每日总剂量：0.4250=21.3微克/天,限度=TTC/每日用药总剂量,TTC应用适用于,短期用药用于治疗威胁生命疾病的药物；或人的存活期少于5年该杂质是已知物质，人体从其他途径（如食物）获得的量远远高于药物途径若基因毒性杂质是重要的代谢产物，那么该杂质可以根据代谢物的可接受限度进行控制有确切毒性数据的，按其毒性数据进行评估（例如：TD50、PDE数值）,TTC应用不适用于,TTC估计值是根据对致癌能力数据库中343种致癌物质（该数据库已扩大到700多个致癌性物质）
11、的分析结果得出一般用于长期治疗用药物中的诱变性杂质（10年），且不会产生显著致癌性或其他毒性作用，但未明确研究的化合物的“常见暴露量”任何杂质低于这个阈值，不需要进行基因毒性和致癌性的进一步安全确定（FDA）对于含有“可能引起基因毒性的警示结构”的化合物，其TTC更适合于严格10倍（EMA，FDA）,十三、TTC的应用（EMA和FDA）,十四、可接受摄入量,可接受摄入量（AL）：通过从给定的50%肿瘤发生率（TD50），简单线性外推到十万分之一发生率（终生暴露情况下），每日可以接受的摄入量。假定癌症风险随给药量累积而增加，对已知致癌物的标准风险评估，终生以低剂量持续给药与短期内大量给药具有同样
12、的风险如果给药是间歇性的，那么可接受的日摄入量应根据给药总天数计算。例如：两年期间每周服药一次（104个服药天数），则其可接受日摄入剂量为20微克。,表：临床研发阶段和上市阶段终生暴露下可接受摄入量数值（根据TTC）,十五、含有多个基毒杂质限度（EMA问答）,API中存在一个以上的结构不相关的基因毒性杂质，每个基因毒性杂质均按TTC处理结构相似、作用模式一致，具有相同的分子靶向的基因毒性杂质，其杂质总和按TTC处理当API质量标准中有两个2类或3类杂质时，单个诱变杂质限度如下：,当API质量标准中有三个或更多2类或3类杂质时，总诱变杂质限度如下：,本节小结,危害程度评估,FOUR,基因毒性杂质
13、的控制,一、控制策略,属性控制,过程控制 起始物料质量标准控制 溶剂质量标准控制 中间体质量标准控制 原料药质量标准控制,参数控制,对质量关键工艺参数涞说在已证明的可接受范围内的操作 与关键质量属性相联系的质量工艺参数,工序控制,设备设置 装备构造 加料顺序 试剂与溶剂选择,根据ICH Q8，控制策略分为三类控制：,二、工艺杂质的控制,危害程度评估,方法1：原料药质量标准中控制在可接受限度以下 至少连续6批中试或连续3批放大检出低于限度30%以下，可定期检测。方法2：起始原料或中间体标准或中控过程中控制在可接受限度以下；方法3：起始原料或中间体标准或中控过程中控制在可接受限度以上；明确杂质的去
14、向及清除过程；根据实验室研究，原料药中杂质在可接受限度的30%以下（推荐加标试验）；必要时有中试或商业化批数据支持。方法4：充分理解工艺参数和影响杂质残留因素，有足够信心保证原料药中残留在 可接受限度以下，不需检测（不定入任何标准）。理化性质如反应活性、溶解性、挥发性、电离度等分析。适用于本质上来说不稳定的杂质（亚硫酰氯等）以及在合成路线早期引入但已被有效清除的杂质。,三、控制举例,危害程度评估,中间体X到API仅两步之遥，杂质A在中间体X中可常规检测到，杂质A是稳定的，并会在API中残留。在实验室进行了杂质A在中间体X中不同浓度的加标试验研究。结果表明，即使杂质A在X中的浓度达1%，杂质A在
15、API中也能被清除至30%的TTC浓度因为中间体X至API仅两步之遥，以及杂质A在X比较高，工艺上除去杂质A的能力已经在另外的多个中试规模得到了证实，中试结果表明API中杂质A30%的TTC浓度因此，控制杂质A在中间体X在1.0%的可接受限度时合理的。没有必要将杂质A列在API的质量标准中,四、控制方法需考虑的问题,危害程度评估,考虑一,在较后合成的步骤中引入杂质采用方法1,考虑二,考虑四,采用第3、4种方法时，需要提交分析数据来支持,不能采用第3、4种方法时，申报资料中应包括原料、起始物料或中间体质量标准对杂质进行的检测，或中控（方法2）或原料药（方法1）在可接受限度水平所进行的测试。,如果
16、各种控制措施仍不能将诱变性杂质的水平降低至可接受限度以下，可以根据风险/利益分析来制订一个更高的限度,考虑三,五、定期检测需要考虑的问题,危害程度评估,定期检测，间隔检测或定期确认性测试：不需要对每批均进行放行例行检测检测结果显示变性杂质的水平无法符合定期检测所建议的可接受标准时，药品生产商需立即实施全检，至找出超标的原因、实施纠正措施，且所记录工艺重新处于受控状态若定期确认性检测失败，需通知法规当局，以对之前未进行检测的批次进行风险/利益评估,六、降解产物的控制,危害程度评估,完整理解降解途径对于具有诱变性的潜在降解杂质，设计良好的加速稳定性试验（例如，40/75%，6 个月），采用所拟的包
17、装形式和适当的分析方法，确定其与原料药或制剂的生产工艺和/或其所拟的包装及储存条件的相关性；若有相关性，应监控采用所拟储存条件（采用所拟商业包装）长期稳定性试验中原料药或制剂的质量如果预料制剂研发和包装设计选择不能控制诱变性降解产物水平低于可接受限度，而处于合理可行（ALARP）水平，可以根据风险/利益分析确定更高的可接受限度,八、合成工艺上的控制,危害程度评估,危害程度评估,本节小结,危害程度评估,降解杂质控制,工艺杂质控制,合成工艺控制,FIVE,举例分析,一、潜在基毒杂质分析举例,危害程度评估,熟悉反应机理，探究反应中可能生成的杂质,危害程度评估,通过反应机理探究，不能轻易忽略掉氯甲烷生成的可能性氯甲烷为潜在基因毒性杂质，其限度为1000ppm,二、奈非那韦（Viracept）中EtOMs的生成原因,危害程度评估,在工厂里，甲磺酸槽罐的清洗是通过排空并用乙醇冲洗并非所有的乙醇都在加入甲磺酸前从槽罐清除干净在无水条件下EtOMs在甲磺酸中逐步上升在成盐期间，EtOMs被加到游离碱中根本原因：罗氏公司没有充分了解产品的生产工艺,高度重视反应设备的清洁方法和工序以及验收！,三、避免可产生基毒杂质的原料,通过改变试剂来避免PGI,演讲完毕 感谢聆听,
