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1、,风险管理计划(RMP),王玉红2010年7月22日,鸣谢,Rebecca Wang 罗氏公司James Nickas 罗氏公司Carmen Bozic Biogen Idec公司,内容,为何需要制定风险管理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何人？如何？案例分享结论,内容,为何需要制定风险管理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何人？如何？案例分享结论,为何需要制定风险管理计划？,定义风险管理制度是指与药物警戒相关的所有活动与干预措施，主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险，包括对所采取的干预措施的有效性予以评价。欧盟人用药品风险管理系统指南背景 所有药品都
2、有副作用，上市后按照产品说明书安全地使用在获得上市批准时，药品安全性方面的数据相对有限，不是所有存在的或潜在的风险都已识别出来目的确保积极有序地管理风险，尽可能将用药者的严重不良反应减至最少确保药品带来的益处大于风险风险管理是一个持续的过程，贯穿于每一个药品的整个生命周期,药品风险的来源,内容,为何需要制定风险管理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何人？如何？案例分享结论,相关法规要求,全球ICH E2E 药物警戒计划(2004年11月)EMEA人用药品风险管理系统指南(200511月)FDAFDA 2007年修正法案，2007年9月27日签署；2008年3月25日生效第九部分(
3、加强对上市后药物的安全监管)授予FDA提出以下要求的权力:*额外的临床试验和上市后研究*上市后风险评估与最小化计划(REMS)*更改说明书,EU风险管理计划(EU-RMP)(1/2),安全性详述(ICH E2E),药物警戒(PV)计划(ICH E2E),风险最小化计划(RMP),Part I,Part II,评估风险最小化措施(RMAs)的需求,总结重要的已知风险，潜在风险和缺失信息-阐明有潜在风险的人群(儿童、老人、孕妇、或哺乳妇女等)-提出需要进一步调查的重要的药品安全问题,常规PV(自发报告收集系统，ICSR的单个报告和汇总报告审阅等)额外PV措施和实施计划(登记注册，安全性研究等),常
4、规RMA:药品说明书和包装 额外RMA:致医疗保健人员的信件，控制处方药量 RMAs有效性评价,是,评估常规RMA(例如：药品说明书和包装)是否足够 考虑潜在药错误的可能性,ICSR 个例安全报告,-与PSUR一同更新，内容包括新的安全信息，RMAs和有效性评价,何时递交:-在一个产品生命周期的任何时期都可以被有关部门要求提交RMP，如上市前和上市后何种产品:RMPs在以下情况需要递交:新的上市申请:*含有一种新的有效成分的药品*类似的生物制品*仿制/混合药，当确认其被仿制药（原研药）的某一安全问题需要额外的风险最小化措施时-涉及对上市许可证有显著改变的申请（例如：增加适应症、新剂型等），除非
5、监管当局同意不需递交RMP监管当局要求时，包括上市前和上市后在药品生命周期内的任一时期，发现与安全有关问题时,EU风险管理计划(EU-RMP)(2/2),FDA风险评估与最小化计划(REMS)(1/2),自由决定的,必要的,用药指南或患者说明书：沟通计划：例如：致医疗保健人员的信件、期刊广告等-保证安全用药的方法(ETASU)：例如：处方者资格证书和报告特殊不良事件的要求；减低美国药品说明书中列出的特殊的严重不良反应的项目 执行计划：建立支持（操作、监测和评估）REMS的系统，尤其要求有ETASU计划的,进行评估的时间表：REMS的有效性评估是基于已获批准的REMS中预先定义的目标和衡量标准
6、评估时限：REMS获准后 18 月/3 年/7 年，或协商决定,FDA对REMS的要求分必要的和自由决定的两大部分,REMS by Element TypeMar 2007-Sep 2009,何时需要:FDA如果认为必需，可以在审批药物过程中和/或药物获准后发现新的药品安全信息时要求递交REMS FDA基于以下条件决定是否需要REMS：药物的估计使用人群大小药物治疗的疾病/病情的严重性预期的受益治疗的实际持续时间已知/潜在AEs的严重性和其在一般人群中的背景发病率药物是否是一个新的分子实体处罚：法律上进行约束强制执行并有罚款处分-虚假和误导的直接面对消费者的广告：罚款$500,000;-违反F
7、DAAA要求的REMS，上市后研究/临床试验，或更新药品说明书的每一个违规罚款$250,000*每30天加倍$100,000;所有违规处罚不超过$10 million,FDA 风险评估与最小化计划(REMS)(2/2),内容,为何需要制定风险管理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何人？如何？案例分享结论,在药品开发阶段开始准备RMP的时间在不同的制药公司是不一样的，但是监管部门一般要求在递交上市申请时提交此文件（EU-RMP）通常RMP在药品首次进入人体前就开始准备，并随着来自各个部门的信息变化，在药品的整个生命周期内进行更新,RMP的准备 何时?,RMP的准备 何人?,准备RM
8、P是一项跨部门的工作，需要:临床前科学家、临床研究团队、药品安全医生、流行病学专家提供的信息 注册事务和法律部门的意见 市场和销售部门的参与，尤其是在实施风险最小化措施的阶段 公众关系和沟通部门的参与，当药物的获益/风险有重要变化时,RMP需要团队合作！,RMP的准备 如何?(1/4),安全性详述全面审阅所有可用的信息，包括：非临床研究资料：药物毒性、药理学、药物间相互作用等临床研究资料上市后安全性资料(自发报告的不良事件、文献报告、IV期研究和药物流行病学研究)详述（定性和定量）已知风险概述由于药理学原因可能引起的潜在或可能的风险，潜在的安全信号或同类药物的已知安全问题列出在某些特定人群中（
9、不同年龄、性别、孕妇、哺乳妇女、不同种族），伴随疾病（肾功能和肝功能受损）和合并用药的情况下使用药物的缺失信息流行病学资料：适应症的描述（发病率、患病率、死亡率和相关并发症）;重要的不良事件（背景发病率）发生药物过量、感染因子通过药物传播、非法目的的滥用药物、未按说明书使用和未按说明书的儿童应用的潜在可能性,RMP的准备 如何?(2/4),PV计划进行安全信号探测和评估的常规监测方法：个案安全报告的个例和汇集审阅（通常资料不完整且无法核实）探索分析：自发报告率（真实发生率的粗略估计）和不成比例分析法 额外的安全监测方法：加强随访 广泛的监测系统处方监测注册登记标准化问卷安全性研究/药物流行病学
10、研究临床试验,RMP的准备 如何?(3/4),风险最小化措施(RMAs)常规的RMAs:通过药品说明书、患者宣传单和包装进行沟通额外的RMAs:处方医生和患者教育：致医疗保健人员的信件、患者信息手册、医生或药师处方指南、处方前检查清单特殊包装和限制药量：小量包装，一次只能开一剂，只有医生看过才能开药需处方医生证书和病人知情同意的导向用药限定于医院、专家和强制的实验室检查的限制用药强制进行监测项目或患者注册登记 监测RMAs的有效性和修订（需要时）-通过处方/AE信息、调查、药物流行病学研究,RMP更新 RMP更新报告应当与定期安全性更新报告（PSUR）一并提交，除非该品种由于其他原因不再上市销
11、售 另外，以下情况应当提交更新RMP：发现新的安全信息，可能会影响到现行的安全性详述、PV计划或者风险最小化措施在达到重要的里程碑（PV计划或风险最小化措施）或者获得研究结果时，应于60天内提交在监管部门提出要求时 更新应包括以下内容：新的安全信息以及额外的PV计划或风险最小化措施（如果需要）RMP中定义的风险最小化措施的有效性评价对于评价显示目前措施无效的药品安全问题，是否需要制定新的风险最小化措施在RMP的首页应当简要的阐述与先前RMP的变化；如果没有任何改变，只需在首页中予以声明，并注明上次提交时间，无需再提交RMP,RMP的准备 如何?(4/4),RMP的实施,在RMP实施过程中对其有
12、效性进行实时评价是RMP的必不可少的部分通过直接度量风险的减少进行有效性评估当然最好；但是由于有的药物不良发应罕见发生或需长期应用后才能出现，此种情况通过间接度量评估其有效性在实施过程中，制药公司内部跨部门的合作努力非常重要,RMP要最终实施到处方医生和可能发生风险的病人，否则只是一纸空文!,RMP的准备 与监管部门的协作,制药公司应掌握其产品知识（是包括有科学家和医生的全功能的团队）监管部门拥有唯一渠道可以看到类似药物的各个公司未公开的保密性安全资料（包括研发中的和上市后安全资料），所以能够对RMP进行严格审查 制药公司需与药政监管部门的严密协作，以保护患者用药安全,内容,为何需要制定风险管
13、理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何方？如何？案例分享结论,案例分享 TYSABRI(那他珠单抗)(1/2)RMP能否帮助一个撤市产品重回市场?,抗alpha 4-integrin单克隆抗体，每月一次静脉给药；用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)提供显著疗效：年复发率减低68%;致残进展减低42%-54%2004年11月，FDA基于两个III期安慰剂对照临床试验的有显著意义的1年有效性数据通过快速通道批准上市2005年2月28日，Biogen Idec 公司和其合作伙伴Ela制药公司自愿暂停Tysabri销售并停止所有正在进行的临床试验，因为在临床试验中有3例病人发生进行性
14、多灶性白质脑病(PML)，其中两例病人死亡在宣布撤回当天，Biogen Idec公司股票市值失去40%,“我们必须查看我们所掌握的资料，研究这个药的风险是什么以及风险最小化的措施”Biogen Idec执行总裁James MullenPML的风险被确认：在临床试验中大约1/1000的发病率 PML发生于与免疫调节剂共用的病人 实施全球风险管理项目：美国TOUCH 处方项目2006年7月,FDA允许Tysabri再次进入市场顾问团投票一致通过Tysbri重回市场，其中患者的需求起到重要作用,案例分享 TYSABRI(那他珠单抗)(2/2)RMP能否帮助一个撤市产品重回市场?,Carmen Boz
15、ic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,
16、Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,Carmen Bozic,MD,Biogen Idec Inc,46th DIA meeting,内容,为何需要制定风险管理计划？相关法规要求风险管理计划的准备与实施何时？何方？如何？案例分享结论,结论,RMP的目的是使与药物相关的风险减至最小，而不只是沟通。有效的RMP应该是在将病人风险减至最小的同时确保病人充分受益制药公司通过预先准备和制定以科学为基础的RMPs，以助于在药品整个生命周期的开发管理通过积极的风险管理，主动进行药品
17、安全监测及实时评估益处-风险比，制药公司可以建立药品开发计划，使患者尽早应用挽救生命和提高生活质量的药物监管部门进行核查，确保公众健康得到更好的保护一个产品的全球RMP代表了公司的政策，但是由于各国医疗保健系统不同，不一定能适合所有国家；在准备中国的RMP时，应包括全球RMP的强制要求和本国额外的要求,谢谢！,BACK-UP SLIDES,Ongoing Safety Data Review by Multidisciplinary Safety Teams,Ongoing Signal Detection,Consultation with Regulatory Authorities,Pr
18、oactive Risk Management Planning,Emerging Best Practices for Safety Risk Management,EU RMP Template,FDA REMS Template,GoalREMS ElementsA.Medication GuideB.Communication PlanC.Elements to assure Safe Use D.Implementation SystemE.Timetable for Submission of Assessments,Medication Guide,The products br
19、and name and established(or proper)name with phonetic spellings;The most important information the patient should know about the product,including the public health concerns that created the need for the MedGuide;What type of drug or biologic the product is,and what it is indicated for;Who should no
20、t take the product(e.g.,contraindications);How patients should take it;What patients should avoid while taking it,such as driving,alcohol use or becoming pregnant;What the possible or reasonably likely side effects are,including the risk of dependency;andGeneral information about the safe and effect
21、ive use of the product.,Communication Plan,“Dear Doctor”and“Dear Pharmacist”letters;Communication to professional societies about the risk that is at issue;Professional education,usually through a speakers bureau.,Elements to Assure Safe Use(ETASU),Training or experience requirements for healthcare
22、providers;Special certification for those who prescribe the product;Special certification of pharmacies that dispense the product;Limitations on how the product can be dispensed,such as only in the healthcare setting;Documentation of safe use prior to dispensing the product,such as requiring that pr
23、egnancy tests are negative;Patient monitoring:andPatient registries.,Implementation System,System used to monitor,evaluate,and improve the implementation of ETASUEstablish call center to maintain database of registered HCPs and hospitalsMonitor distribution of drugsMonitor compliance of certified he
24、althcare facilities and physiciansMonitor patient usage,Guidance for Surveys of Knowledge,Understanding,Behavior,FDA recommends submission of detailed description of methodology and instruments to be used:Sample size and confidence interval associated with that sample sizeHow the sample will be dete
25、rmined(selection criteria)The expected number of patients surveyedHow the patients will be recruitedHow and how often the surveys will be administeredExplain controls to minimize biasExplain controls used to compensate for the limitations associated with the methodologySubmit the survey instruments(
26、questionnaires and moderators guide)for reviewProvide any background information on testing survey questions and the correlation to the educational materials,and explain what will be done with the resulting data from the surveys,REMS Assessments,Types of assessments/evaluations Surveys to test risk
27、management educational goals*Knowledge and behavior(KAB)surveys of patients,prescribers,care givers,other healthcare providers*Do patients understand the risks?*Is the medication guide being dispensed properlyDrug utilization studies to determine who is prescribing or receiving drug*Sales data*Off label useSafety data to determine if the REMS is preventing or minimizing the risk*Post-marketing data and active surveillance,
