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1、1,B淋巴细胞介导的特异性免疫应答（体液免疫应答）（Humoral Immune Response）,2,体液免疫应答 Humoral Immune Response,概念：外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性B细胞活化、增殖、分化为浆细胞，产生特异性抗体进入体液中，发 挥免疫效应。发生部位：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织,3,TD-Ag：产生抗体时，依赖Th细胞帮助。TI-Ag：产生抗体时不依赖Th细胞辅助。TI1：既含抗原表位，又具有丝裂原性质TI2：高度重复的B细胞表位,依据抗原不同，体液免疫应答分为：,对T 细胞依赖抗原(TD-Ag)的免疫应答对T 细胞非依赖抗原(TI-Ag)的免疫应答,
2、4,B 细胞对TD抗原的免疫应答,识别阶段,活化阶段,效应阶段,5,B细胞对TD抗原的识别 BCR介导 识别蛋白质、多肽、核酸、多糖、脂类、小分子化合物等 游离抗原，不需APC提呈，无MHC限制性 识别构象表位,6,BCR复合物（BCR complex）,7,游离的抗原淋巴滤泡中的FDC通过Fc受体和补体受体捕获抗原，长时间置于细胞表面，致敏B细胞。,FDC,B Cells,B细胞接触抗原的方式,8,B细胞活化需要的信号,第一信号:抗原刺激信号 BCR识别抗原，Ig和Ig传递信号 第二信号:共刺激信号 多对共刺激分子相互作用，CD40/CD40L最重要 细胞因子的作用 IL-4，IL-5，IL
3、-21促B细胞增殖,9,第一信号（抗原刺激信号）,10,BCR介导的胞内信号转导,(CD21),11,CD19/21/81活化共受体的作用,加强BCR转导的信号,12,CD40/CD40L为代表的多对粘附分子,第二信号 共刺激信号,细胞因子IL-4,5,21,增殖,CD40,CD40L,B细胞,T细胞,CD28,B7,13,T、B 细胞间相互作用,TD抗原诱导免疫应答的关键：选择性活化抗原特异性Th和B细胞 相互作用的Th和B细胞所识别的抗原表位位于同一抗原上,B7表达,受体介导内吞,加工提呈抗原,T细胞识别抗原,16,缺乏第二信号-B细胞失能,没有Th细胞的帮助,B细胞失能,17,B 细胞对
4、TD抗原的免疫应答,识别阶段,活化阶段,效应阶段,18,B细胞的增殖、分化,生发中心（germinal center),抗原特异性T、B细胞在外周免疫器官的T、B细胞交界区相遇，在Th辅助下B细胞活化，进入淋巴小结，进一步分裂增殖，形成生发中心。生发中心是B细胞对TD抗原应答的重要场所。,19,生 发 中 心,B细胞活化，淋巴小结成为生发中心明区：较多的网状细胞、M、FDC;暗区：淋巴母细胞,生发中心与B细胞分化密切相关的细胞：,滤泡树突状细胞（follicular DC,FDC）高表达Fc受体和补体受体，结合抗原-抗体复合物或抗原-抗体-补体复合物，将抗原浓缩、滞留在细胞表面，供B细胞识别。
5、在激发体液免疫应答、记忆B细胞产生和维持中发挥关键作用滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell,Tfh)IL-21,少量IL-4，IFN-在B细胞分化为浆细胞、Ig类别转换中发挥重要作用,21,体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,体细胞高频突变（Somatic hypermutation）生发中心淋巴母细胞的轻链和重链V基因发生高频率的点突变。需要抗原诱导和Th辅助 BCR亲和力低-凋亡 BCR亲和力高-存活（B细胞成熟过程中的阳性选择）,B细胞在生发中心的阳性选择,23,亲和力成熟（Affinity Maturation）在B细胞扩增过程中，由于Ig基因V（D）J的高频突
6、变，表达高亲和力BCR的B细胞克隆优先结合抗原并得到扩增，使得宿主体内的抗原特异性抗体与抗原的亲和力随着时间推移而逐渐增高的现象。,24,在B淋巴细胞扩增过程中，其所合成的抗体分子重链的恒定区(C区）发生重排，但V（D）J和轻链不变，这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程，称为Ig的类别转换/同种型转换。在抗原诱导下发生，细胞因子调节Ig的转换类别,Ig的类别转换/同种型转换（Class Switching/isotype switching）,25,26,CD40L-CD40 CD40L基因缺陷导致高IgM血症细胞因子 IFN-:向IgG2a，IgG3转换 IL-4:向IgG1，IgE转换
7、TGF-:向IgG2b，IgA转换,产生Ig类别转换的条件：,B细胞通过亲和力成熟微调Ig的Fab段，类别转换改变其Fc段，以适应机体的需要。,27,B 细 胞 合 成 抗 体 的 类 别 转 换,28,浆细胞的形成,浆细胞/抗体形成细胞（plasma cell or antibody forming cell,AFC)B细胞分化的终末细胞，合成和分泌大量特异性抗体。sIg减少，不能与Ag反应；不再表达BCR和MHC 类分子。浆细胞大部分迁入骨髓，长时间持续产生抗体。,29,记忆性B细胞的产生,生发中心的B细胞绝大多数发生凋亡，存活下来的分化发育为浆细胞或Bm，Bm离开生发中心，进入血液，参与
8、再循环。再次遇到同一抗原，可迅速活化，分化为浆细胞，产生大量抗原特异性Ab。,30,B 细胞对TD抗原的免疫应答,识别阶段,活化阶段,效应阶段,31,巨噬细胞,上皮细胞,E.参与免疫病理反应,C1qr2s2,A.中和作用,C.介导 ADCC,D.经典途径激活补体,B.调理作用,体液免疫应答的效应,B细胞对TD抗原的免疫 应答过程,33,B细胞对TI抗原的免疫应答,TI 抗原：不依赖Th细胞辅助即能激活初始B细胞的抗原,34,B细胞对TI-1抗原的应答,TI-1抗原同时与BCR和丝裂原受体结合，又被称为B细胞丝裂原，如：LPS可激活未成熟及成熟B细胞，产生IgM不产生Ig类别转换、无亲和力成熟的
9、过程，无Bm产生 高浓度时，诱导多克隆B细胞活化；低浓度时，诱导抗原特异性B细胞活化。,35,高度重复的B细胞表位可导致BCR交联，多为细菌胞壁和荚膜多糖TI-2抗原表位密度过低，不足以激活；密度过高，诱导耐受仅激活成熟B细胞，主要是B-1细胞主要产生IgM抗体细胞因子可增强其应答，并发生IgM-IgG类别转换；产生的IgG具有调理作用，对抵御胞外菌感染至关重要。,B细胞对TI-2抗原的应答,36,B细胞对TI2抗原的应答,Ig类别转换,BAFF,抗体产生增加,37,体液免疫应答抗体产生的一般规律,初次免疫应答（primary response）特定抗原初次刺激机体所引发的应答。特点：潜伏期为
10、一周左右，具体取决于抗原性质、进入 途径、佐剂及机体状态 早期为低亲和力的IgM，后期以IgG为主 抗体的高峰浓度低，维持时间短,38,再次免疫应答（secondary response）初次应答所形成的记忆淋巴细胞再次接触抗原后产生的迅速、高效、持久的应答。特点：潜伏期短，约为初次免疫应答的一半 所需抗原剂量低 抗体浓度升高快 高峰浓度高，维持时间长 以高亲和力的IgG为主,39,初次与再次体液免疫应答,40,初次免疫应答与再次免疫应答的特性比较,41,初次免疫,天 数,0 7 14 21 28 35 42,100000 10000 1000 100 10 1 0,抗原特异性血清抗体滴度（L
11、og）,IgM,TI 抗原诱导的体液免疫应答,IgM,再次免疫,42,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,启动适应性免疫应答（APC的抗原提呈作用）调控适应性免疫应答的类型和强度,补体活化片段的作用,细胞因子的作用,C3d-Ag与CD21结合，增强B细胞对TD的应答强度,效应T细胞：表达粘附分子和趋化因子受体 固有免疫细胞及补体活化产生：粘附分子和趋化因子,协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位,协同适应性免疫应答的效应,T细胞与巨噬细胞 相互促进作用,抗体与固有免疫 细胞间的作用,45,固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点,屏障,固有免疫应答,适应性免疫应答,47,思考题,HLA I类和 I
12、I类分子在结构、组织分布及与抗原肽相互作用上各有何特点？HLA分子有哪些功能？T细胞如何进行阳性选择和阴性选择，意义是什么？T淋巴细胞表面有哪些重要分子？其功能是什么？T细胞亚群有哪些，各自功能如何？B细胞的主要表面分子及其与功能的关系。专职性APC包括哪些细胞，其异同点是什么？内源性抗原和外源性抗原是如何通过MHC分子被加工提呈的？固有免疫系统的组成及作用是什么？吞噬细胞如何识别、清除病原体？NK细胞为什么能杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？固有免疫应答的主要特点？Th细胞活化的三信号是什么？T细胞有哪些种类？各自特点如何？Th1、Th2、Th17、Tfh细胞分泌的特征性细
13、胞因子及其效应如何？CTL细胞活化的双信号及其杀伤靶细胞的机制？机体针对TD抗原产生抗体的过程？B细胞对TD抗原和TI抗原的应答有何异同？初次和再次免疫应答各有哪些特点？体液免疫应答、细胞免疫应答的生物学效应是什么？,48,固有免疫应答和适应性免疫应答关系如何？MHC,HLA,APC,professional APC,non-professional APC,PRR,PAMP,nave T cell,effector T cell,anergy T cell,CTL,Th,Immunological synapse,MHC restriction,memory T cell,innate-like lymphocytes(ILLs),class switching(isotype swiching),memory B cell,affinity maturation,ACID,ITAM,ITIM,Treg,nTreg,iTreg,positive selection,negative selection,
