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1、,药品质量风险管理 黑龙江省食品药品监督管理局药品安全监管处 谭宏宇,第一章 2010版GMP概述,第三章 质量风险管理,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,第四章 对实施新版GMP的几点小建议,第一章 2010版GMP概述第一节 新修订药品GMP的主要特点,一、强化质量管理体系建设，实施全面质量管理，强调体系转换关于实施药品生产质量管理规范（2010年修订）有关事宜的公告（2011年第19号）二、药品生产企业应按照药品生产质量管理规范（2010年修订）要求，建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。相关工作应在201
2、3年12月31日前完成。二、加强质量风险管理，明确提出了变更控制、偏差处理、纠正与预防和质量回顾与分析等风险管理的要求三、强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系四、增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作,第二节 GMP的原则始终如一,一、药品的属性（一）药品是特殊商品（二）安全、有效、均一稳定、廉价二、GMP的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错，保证产品的质量均一和稳定。三、GMP的根本目的 有效防控风险,第三节 2010版GMP的全新理念,（一）建立全面质量管理的质量管理体系全员参与 组织严密 职责清晰 流程顺畅 管控到位 措施合理 质量提升 风险降低建设质量管理体系是从研发至临床用
3、药指导的药品整个生命周期均能有效防控风险，持续提高产品质量，持续降低成本的必要保证。包括：研发 生产 销售 临床指导（二）突出质量风险管理在质量管理体系中的作用1.质量风险管理理念渗透在质量管理体系的各个环节质量风险管理=质量管理2.质量风险管理：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行预测、评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，以科学数据、知识和实践经验为指导，用以维护产品质量的决策过程。3.质量管理体系是以质量责任体系为基本构架，防控风险为行为准则，各子系统紧密配合的有机整体。,第三节 2010版GMP的全新理念,（三）较98版GMP得以突出和完善的内容：1.重视变更控制、偏
4、差处理、纠正与预防、质量回顾与分析等风险管理核心子系统的建设与管理2.弄虚作假被视为完全不可接受的风险3.注册批准的工艺和处方的法规严肃性4.上市后的质量追踪5.委托生产和委托检验,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,一、将新版GMP简单理解成为硬件改造和软件增补。表现在：（一）盲目投资改造硬件；（二）风险管理工具乱用；（三）对标思想严重，没有结合企业自身的品种特点、管理模式、人员结构和现有的生产条件，硬性对标。导致只见树木不见森林，使GMP形式化、表面化；,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,出现这些乱象的根本原因：把通过GMP认证作为最终目标，而非自觉实施GMP
5、管理。惰性较强，缺乏事业心和责任心。,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,二、片面认为实施GMP就是增加企业成本，没有从企业综合管理成本和长远发展角度认识GMP。（一）新版GMP提高了企业产品的质量保证能力，降低了发生药害事件和不合格的风险。（二）新版GMP引入了全面质量管理和风险管理的理念，企业可以利用加强全面质量管理的机会，完善管理机制，大幅提高内部的工作效率，从而降低管理成本。,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,（三）粗犷式的管理模式不能适应未来市场竞争对成本的要求，而新版GMP恰恰注重细节管理，在实施GMP的同时，可以利用GMP的理念和构架实施精准的成本控
6、制，在满足质量要求的前提下，节约人工、物料、能源等项的开支，持续合理的降低生产成本。,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,三、资金不足，人才匮乏。,第二章 药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题,四、正确理解新版GMP（一）新版GMP的工作重点：建立质量管理体系是实施新版GMP的基础；质量风险管理是实施新版GMP的根本；转变观念是做好新版GMP的前提。（二）解决好效益、质量和风险的关系ERP、绩效考核与GMP管理的融合，使企业在持续控制和降低成本的同时，能够有效控制和降低质量风险。达到高经济效益与低质量风险的双丰收。必须解决好经济效益和质量风险控制的矛盾。各执己见无意于解决问题
7、，只有寻找到可接受的方案才能解决矛盾。,第三章 质量风险管理,第一节 企业风险第二节 建立全员参与的质量风险责 任体系第三节 质量风险管理规程。第四节 质量风险管理的自查自纠第五节 文件的起草、审核和批准,第三章 质量风险管理,第一节 企业风险一、监管法规风险；消防法、劳动法等。二、生产安全风险；人身、财产安全。三、经营风险；经营战略决策、市场规律与预期、价格策略等。四、信誉（品牌）风险；媒体、消费者等。五、社会道德风险；居心叵测者的报复等。六、生产质量风险；危害患者健康及生命。生产质量风险是引发其他风险的最直接因素！,第三章 质量风险管理,第二节 建立全员参与的质量风险责任体系一、新版GMP
8、引入的是全面质量管理的概念和模式，全员参与是必然的要求。二、质量责任就是承担质量风险。质量责任不仅仅是质量受权人、质量保证部门的责任。每个员工都必须为自己造成的风险和面对风险所采取的措施与决断承担相应的责任。三、企业实施新版GMP必须结合行政、人事、薪资等管理工作，详细制定各部门、各岗位和人员的职责和问责制度，将质量责任落实到人。四、质量责任体系是建立质量管理体系和实施质量风险管理的基础和前提。,第三章 质量风险管理,第三节 质量风险管理规程管什么？谁来管？怎么管？,第三节 质量风险管理规程,质量风险管理规程是围绕质量方针，以防范风险为目的，指导开展质量风险的识别、分类、评估、质量回顾与分析、
9、纠正预防措施、沟通和效果评价等工作的纲领性文件。主要内容：1.质量方针2.组织机构3.责任体系4.风险级别划分原则5.风险的层级管理原则6.质量风险管理的主要内容,第三节 质量风险管理规程,一、质量方针坚持质量优先，兼顾成本原则。依法组织生产合格药品，保证向社会和客户提供安全、有效、均一、稳定的产品；持续研究、改进工艺和装备，科学提高生产效率和质量管理与控制水平，合理降低生产成本。,第三节 质量风险管理规程,二、组织机构质量风险管理的组织机构与层级管理,第三节 质量风险管理规程,三、质量风险责任原则：全员参与质量风险管理，层层落实质量责任，建立质量责任考评机制，实现效益与责任挂钩。（1）总经理
10、或总工：全面领导本企业开展质量风险管理工作，对产品质量负总责。（2）质量管理领导小组：由总经理或总工任组长，分管各相关部门的副总任副组长，各相关部门的负责人为组员。在总经理或总工的领导下，制定本企业的质量方针和风险管理目标，监督质量风险责任的落实，组织各相关部门对重大质量事项或高级别（A级）风险质量事件进行三级评估和决策。,第三节 质量风险管理规程,（3）质量受权人及质量保证部：受质量管理领导小组的委派，领导质量保证部，贯彻企业质量方针，制定质量风险管理规程；监督落实质量管理领导小组做出的重大质量决策（包括对A级风险做出的决策）和召集有关部门人员对A级决策的执行效果开展评价；监督质量风险管理的
11、日常执行情况，包括对一级评估结论和采取的措施进行二级评估，对评定为A级的风险事件，立即报告质量管理领导小组，对评定为B级的风险事件进行决策、监督执行和开展效果评价，对评定为C级的风险事件向有关部门提出建议和要求，由一级评估部门自行做出决策，并对决策进行备案、监督执行情况，开展效果评价；组织相关部门和人员开展质量回顾与分析工作；定期向质量管理领导小组提交质量安全分析报告。,第三节 质量风险管理规程,（4）各相关部门按照本部门职责对影响或可能影响药品质量的各种因素采取有效措施加以控制，预防发生不可接受的质量风险；采取应急措施纠正已经发生的风险至可接受范围；监督所属岗位及人员认真履行岗位职责，正确执
12、行管理和操作规程；对本部门出现的影响或可能影响质量的异常情况开展详尽的调查和一级风险评估，并与相关部门和人员进行沟通；及时向质量保证部报告质量风险事件及一级评估结论；对低级别质量风险事件进行决策；配合质量保证部或其他部门对中等级别以上质量风险开展调查和风险评估工作；正确执行质量管理领导小组和质量保证部做出的质量决策及预防与纠正措施；自觉接受质量受权人及质量保证部的监督与管理。,第三节 质量风险管理规程,（5）岗位认真履行岗位职责，正确执行管理和操作规程；对本岗位影响或可能影响药品质量的各种因素进行识别，并采取有效措施加以控制，预防发生不可接受的质量风险；采取应急措施纠正已经发生的风险至可接受范
13、围；向所属部门及时报告本岗位出现的影响或可能影响质量的异常情况，并配合开展调查和风险评估工作；正确执行质量管理领导小组、质量保证部及所属部门做出的质量决策及预防与纠正措施；自觉接受质量受权人、质量保证部及所属部门的监督与管理。（6）各部门及所属岗位应设立风险管理员，具体负责质量风险的日常组织、管理和沟通工作。,第三节 质量风险管理规程,四、风险级别划分原则（一）风险分级管理，不能分类管理药品生产的组织过程极其复杂，影响药品质量的因素众多，情况错综复杂，管理难度高。为规范、有序地开展风险管理工作，必须区分风险的轻重缓急，区别对待。同时，机械、刻板的归类法难以涵盖无处不在的风险因素，极易造成风险的
14、误识和遗漏，不利于质量风险管理工作的有效开展。所以，风险管理的最佳方法是按照危害程度制定风险的分级原则，在此原则的指导下凭借知识、经验和可靠的数据，对事件进行具体问题具体分析，即风险级别评估。,第三节 质量风险管理规程,（二）风险级别的划分A级风险-严重风险指与药品管理的法律法规和标准有偏离，或与药品GMP要求有严重偏离，必然造成企业巨大的经济和名誉损失的；或产品可能对使用者造成高危健康损害的。此类风险为不可接受风险。高危健康损害-致畸、致残、致突变等不可逆损伤；或危及生命，导致急救，甚至死亡；或不可预知的损伤。药品自然属性导致的不良反应除外。,第三节 质量风险管理规程,B级风险-主要风险指与
15、企业质量方针、内部规程和标准，或药品GMP要求有较大偏离，可能造成企业较大的经济和名誉损失的；或产品可能对使用者造成非高危健康损害的。非高危健康损害-可预知的一过性的可逆伤害或疗效降低，不需要急救。药品自然属性导致的不良反应除外。,第三节 质量风险管理规程,C级风险-指与企业质量方针、内部规程和标准，或药品GMP要求有轻微偏离，可能造成企业一定程度经济损失的；或提示质量趋势向坏，不加以控制可能发展为A、B级风险的；不会造成使用者健康损害的。D级安全。,第三节 质量风险管理规程,五、风险的层级管理原则（一）风险层级管理的原则：根据风险级别，分层级开展风险管理工作。层级越高，负责管理的风险级别越高
16、。A级风险质量管理领导小组B级风险质量保证部C级风险各部门风险管理实行闭环管理模式。（二）风险管理的程序：风险识别、风险评估、预防与纠正、必要的确认与验证、效果评价、文件修订。（三）风险管理的三个阶段：产品上市前（GLP/GCP)、上市中(GMP)、退市（GMP）,第三节 质量风险管理规程,六、质量风险管理的主要内容（一）GMP的质量风险管理系统构成1.广义的系统构成2010版GMP第二章至第十三章的内容，共计十二个子系统。2.质量风险管理的核心子系统变更控制、偏差调查与处理、质量回顾与分析、纠正与预防、确认和验证,第三节 质量风险管理规程,质量风险管理文件系统关系图,第三节 质量风险管理规程
17、,（二）各子系统在风险管理中的作用1.变更控制系统：是质量管理体系中预防变更对产品质量产生不良影响（风险）的系统。管理内容包括：可能影响产品质量的所有变更。确定管理程序，明确各部门的责任。管理程序包括：变更提出、风险评估、决策与批准、执行与监督、效果评价、回顾与分析。变更的风险评估级别：按风险的严重程度由重到轻分为A、B、C、D四个级别。管理原则：变更风险分级不分类；全员参与变更控制过程，按风险级别实施层级管理；变更全过程处于受控状态。文件制定与修订：由质量管理部门起草、修订变更控制规程，征求各相关部门意见，经企业质量管理领导小组讨论通过，由总经理（或总工）批准执行。,第三节 质量风险管理规程
18、,2.偏差调查处理系统：是质量管理体系中对已经发生的影响药品质量的事件进行风险调查和处理的系统。偏差：广义的理解是涉及产品质量的非正常事件均为偏差。分为量化偏差和非量化偏差。量化偏差标准是通过积累汇总与生产和检验有关的所有参数和数据，制定和修订多级内控质量标准；非量化偏差是无法用数据进行判断，但违背了GMP、内部规程、标准等异常情况。管理内容包括：制定偏差的定义；确立偏差标准；确定管理程序，明确各部门的责任；对出现的数据偏离、违规行为，以及可能影响质量的各种异常情况进行风险调查和评估，并根据评估结论做出处理决定；根据该系统的监测、评估情况及时提出相应的质量管理改进措施，消除风险因素或降低偏差出
19、现的频次。管理程序包括：定义本企业的偏差；制定生产和质量管理的偏差标准，具备数理统计条件的标准必须制定警戒限、纠偏限（内控限）、超标限等限度，既多级内控质量标准；偏差的确认与报告；偏差的调查与风险评估；提出纠偏措施；决策与批准；执行与监督；纠偏效果评价；质量回顾与分析；系统的改进措施。,第三节 质量风险管理规程,偏差的风险评估级别：按偏差可能造成的风险严重程度由重到轻分为A、B、C、D四个级别。管理原则：定义准确，标准适度；风险分级，层级管理；全员参与，分工明确；纠偏得当（合法、科学、及时、经济），跟踪问效；过程受控，适时回顾。文件制定与修订：由质量管理部门起草、修订偏差管理规程，征求各相关部
20、门意见，经企业质量管理领导小组讨论通过，由总经理（或总工）批准执行。,第三节 质量风险管理规程,3.质量回顾与分析系统：“定期”对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定生产及质量管理工作改进方向的系统。是以品种为单位，采用以点带面的方式全面总结生产和质量管理现状，确定改进方向与措施的系统。管理内容包括：确定开展质量回顾分析的周期，可以是时间节点，或是批次节点，或是质量状况节点；设定应该开展质量回顾分析的品种条件，比如批次数量、各种变更情况、偏差频次及纠偏情况等；确定质量回顾分析的内容和方法；确定管理程序，明确各
21、部门的责任。管理程序包括：质量部门按照周期和设定条件随时确定开展质量回顾分析的品种目录；根据回顾分析的目的，确定具体品种的回顾分析内容和方法，准备历史资料和数据；开展分析；做出结论，指出现存风险及级别，提出改进建议和措施，并形成报告；上报质量管理领导小组，做出改进决定；制定改进计划；改进措施的执行与监督；改进效果的确认；完成改进报告。,第三节 质量风险管理规程,质量分析与回顾的风险评估级别：按偏差可能造成的风险严重程度由重到轻分为A、B、C、D四个级别。管理原则：定义准确，目标明确，周期合理，条件适度；回顾内容完整，分析方法科学，结论准确；风险分级，层级管理；全员参与，分工明确；改进措施得当（
22、合法、科学、及时、经济）；跟踪问效；过程受控。文件制定与修订：由质量管理部门起草、修订质量分析与回顾管理规程，征求各相关部门意见，经企业质量管理领导小组讨论通过，由总经理（或总工）批准执行。,第三节 质量风险管理规程,4.纠正与预防系统：是基于变更、偏差和质量回顾分析系统的运行，对已出现的生产质量问题采取补救和改进措施，对可能出现的生产质量问题采取预防措施的风险控制系统。管理内容包括：针对变更、偏差和质量回顾分析系统对存在的生产质量问题的调查分析结论和建议采取的措施进行评估和完善，以期将风险降低到可接受范围；监督措施的执行过程；评估采取的措施是否达到预期的标准。管理程序包括：确认变更、偏差和质
23、量回顾分析的调查过程、结论和建议；评估拟采取措施的合理性、有效性和充分性；制定执行计划；监督计划的实施；评估补救或改进效果；形成报告。,第三节 质量风险管理规程,纠正与预防措施的风险评估级别：按拟采取措施可能造成的风险严重程度由重到轻分为A、B、C、D四个级别。管理原则：前期工作过程规范，内容全面；分析方法科学，结论准确；拟采取的措施合理；风险分级，层级管理；全员参与，分工明确；信息传递准确无误；保证监督到位；结果符合标准；过程受控。文件制定与修订：由质量管理部门起草、修订纠正与预防措施管理规程，征求各相关部门意见，经企业质量管理领导小组讨论通过，由总经理（或总工）批准执行。,第三节 质量风险
24、管理规程,5.确认与验证：是保证风险管理各核心系统正确运行的质量风险管理系统。是衡量纠正与预防措施是否达到预期标准的重要技术确认系统。,第三节 质量风险管理规程,（三）各子系统在风险管理中的相互关联5个核心子系统之间应进行有效的沟通和衔接，既互为补充，又相互转化与制约，使质量风险管理体系成为一个统一的有机整体。,第三节 质量风险管理规程,1.变更前进行的风险评估、采取预防措施等行为本质上是预防偏差的行为；变更实施后可能引发未遇见到的偏差，需要偏差调查和纠正措施，如有必要还应在变更前后开展相应的确认和验证工作；变更后的长期效果确认也应进行一定的现象和数据的积累，通过开展质量回顾与分析加以进一步的
25、确认。,第三节 质量风险管理规程,2.偏差处理本质上是对已经发生的风险进行纠正的过程，同时预防风险的重复发生；纠正的措施可能引发变更行为，需要通过有限的确认和验证工作证明纠偏措施得当；纠偏措施的长期效果应在实施一定时间后，通过开展质量回顾与分析加以进一步的确认。,第三节 质量风险管理规程,3.纠正与预防工作贯穿于变更控制、偏差处理、质量回顾与分析等管理过程的始终，并以确认和验证作为首要技术支持手段，以确定所采取措施的有效性。变更控制、偏差处理、质量回顾与分析是纠正与预防的主要发起点。,第三节 质量风险管理规程,4.质量回顾与分析是对纠正与预防措施、变更效果、偏差处理结果、确认与验证结论的进一步
26、的系统性评价，已确认上述行为的科学性和合理性。并可能引发完善和改进性质的新一轮措施的实施，使质量风险管理工作在循环往复中螺旋式上升，产品质量和管理水平得以不断提高。,第三节 质量风险管理规程,5.确认与验证是诸核心子系统运行过程中必不可少的技术支撑，任何变更控制、偏差处理、质量回顾与分析、纠正与预防的预想措施和最终结果均需经过确认和验证得以证明其有效性，主要通过纠正与预防系统发挥作用。,第三节 质量风险管理规程,（四）风险管理程序1.风险识别：企业内设的所有层级和岗位均有风险识别的责任，并对本部门和岗位的风险识别负首要责任。2.风险评估：对本部门或岗位识别的风险必须进行风险评估。岗位风险识别后
27、的评估称为初级评估；各部门开展的评估称为一级评估；质量保证部开展的评估称为二级评估；质量管理领导小组风险评估会议的评估行动称为三级评估。3.各层级评估完成后，根据本层级评估的风险等级，采取不同的进一步措施。具体如下：,第四章 对实施新版GMP的几点小建议,第五章 对实施新版GMP的几点小建议,一、围绕5个核心子系统开展GMP的风险管理工作；二、工艺规程、岗位操作法与批生产记录的一致性；三、工艺参数分类控制参数和操作参数；四、注重数据的日常积累，养成随时汇总的习惯，加强 数据的统计分析；五、一切以数据和统计分析的结果为依据，以法定标准 为平均值进行平均偏差的计算，学会应用SD值进行 各标准限度的制定；六、早作准备，尽快具备本企业对原辅料的全检能力；七、按部门和层级设置专职岗位对照规程和标准审核各 种记录，特别是批生产和批检验记录，形成日常内 审机制，及时发现问题；八、实事求是。,谢谢！不当之处，敬请谅解。,
