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1、百草枯中毒救治进展,安徽省第二人民医院重症医学科 张泽华,百草枯中毒概况,百草枯毒理学,百草枯中毒临床特征,百草枯中毒的救治进展,小 结,Contents,百草枯最初合成于十九世纪，当时用作化学指示剂(氧化还原指示剂)1962年用于农业 1966年英国医学家Bullivant首先描述了2例百草枯意外中毒死亡事件台湾于1985年首次报道20例 中山医科大学刘金来于1991年首次报道广州的2例,百草枯（Paraquat，PQ），俗称一扫光、克无踪，是一种非选择性速效接触性除草剂;百草枯的商用品为20%水溶液，对人、畜有剧毒;在我国PQ中毒数量已成为仅次于有机磷中毒的第二位且目前暂无特效解毒药，临床
2、病死率高，国外报道百草枯中毒的病死率为40%50%，国内报道的病死率则高达为85%95%.Lee EY,Hwang KY,Yang JO,et al.Predictors of survival after acute paraquat poisoningJ.Toxicol Ind Health,2002,18(4):201-206.杨艳丽,杜勇.百草枯中毒临床分析J.医药论坛杂志,2007,28(5):114-115.,百草枯中毒概况,百草枯毒理学,百草枯中毒临床特征,百草枯中毒的救治进展,小 结,Contents,毒代动力学-吸收,吸收非常快，约0.5-4小时血药浓度达高峰仅5-10%被吸
3、收，其余通过粪便排出,喷洒出的百草枯颗粒较大，即使吸入后也不易沉积于小气道内,毒代动力学-分布,具有吸收快，排泄慢的特点吸收后几乎不与血浆蛋白结合，迅速分布至全身各器官，在肺、肾、肝、肌肉等组织中浓度极高肾脏是首个达到最高血药浓度的器官，约在服药后3小时内达到高峰肺的抗氧化剂浓度较低，而氧含量较高，因而肺脏的分布浓度最高，可达血药浓度的10-90倍，存留时间久,毒代动力学-排泄,肾脏最主要排泄器官，原形经肾小球滤过，肾小管排出肾功能正常，80%-90%未与组织结合的百草枯在6小时内可通过尿液排出，几乎100%在24小时内经肾脏排泄,百草枯中毒机制,B.SUN,Y.-G.CHEN.Advance
4、s in the mechanism of paraquat-induced pulmonary injury.European Review for Medical and Pharmacological Sciences,2016;20:1597-1602.,病理表现,本病所特有的特征肺脏充血、水肿、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可见的暗红色淤斑为本病所特有组织学变化弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害以中性白细胞为主的炎症细胞浸润肺泡壁水肿，形成广泛的肺泡炎病变肺泡上皮变性脱落、坏死肺泡腔内出血，继而纤维素渗出同时肺泡透明膜生成,人摄入百草枯24小时后,肺泡腔内渗出液开始机化纤维细胞
5、肥大分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维组织可见肺泡内纤维化图像肝脏淤血，呈槟榔肝改变，肝细胞浊肿有空泡变性和灶性坏死心肌细胞浊肿各部位有散在肌溶性坏死灶肾近曲小管浊肿有灶性坏死和再生,人摄入百草枯6天后,病理表现,百草枯中毒概况,百草枯毒理学,百草枯中毒临床特征,百草枯中毒的诊治进展,小 结,Contents,百草枯中毒无论何种途径摄入，其靶器官基本是一致的。肺是最主要损害最重的器官，其次是肝和肾，胰腺损害较轻发病率也较低，心脏明显的损害少见。大多数病例符合这一规律，但各个器官的损伤也存在个体差异。而极重度中毒（暴发型）则以血管内皮损伤，神经应激反应导致中毒性休克致循环衰竭而死亡。,1.肺部
6、影像学早期表现为肺透亮度减低，逐步演变为磨玻璃样变，然后渗出增加，出现点片状阴影，逐步融合成大片阴影，甚至白肺。同时出现胸腔、心包积液，肺的实变等。2.物理检查：可以扣出实变的位置，可闻及肺泡呼吸音降低或消失，管状呼吸音增强，但闻不到干湿性啰音。一旦出现咳嗽，闻及干或湿性啰音常提示发生感染。,百草枯肺,患者，男，37岁，自服20%百草枯30-40ml，于4.22日入院,4.25号,5.1号,1.是百草枯中毒的一个常见并发症，肺与食道损害越重发生率越高。气胸是肺脏层胸膜破裂所致，纵膈气肿有两种解释，一是食道破裂；而是肺泡破裂气体溢入肺间质入纵膈。2.因此在应用有创机械通气时应很谨慎的设定潮气量和
7、呼气末正压。,气胸及纵膈气肿,百草枯肺,气胸,纵隔气肿,1.肝损害呈细胞型损害的特点，肝酶与胆红素呈同步上升。但常出现胆红素升高更严重的特点，这是由于百草枯中毒有胆小管损伤易致淤胆。2.临床也观察到胆红素越高病情危重，死亡率也越高。可行胆红素清除、人工肝支持等，如：胆红素吸附（DPMASS）、血浆置换等。,肝脏损害,男，23岁，自服百草枯约40ml,由于百草枯以原型90%以上从泌尿道排泄，所以肾损害一般较重。一般以肾小管损害为主，肌酐、尿素氮明显升高，但少尿型不多。达到肾衰的水平可以考虑肾替代，肾损伤直接影响百草枯的排泄速率。,肾脏损害,1.胰腺损伤可以引起腹痛、腹胀、不欲食，严重可致麻痹性不
8、全肠梗阻。血、尿胰淀粉酶升高。也有无症状性的，未发现出血坏死型，较易治愈，有自愈倾向。禁食不必过于严格。2.心脏损伤也是百草枯中毒常见的临床表现之一，主要表现为中毒性心肌炎，可出现心肌酶谱升高，心律和心率失常，心电图和心脏形态的改变，心包积液，严重者可导致猝死。较易治愈，有自愈倾向。,胰腺、心脏损害,实验室与特殊检查,1.血、尿百草枯测定2.脏器功能评估检查 血、尿常规、血气分析，肝、肾功、生化、心肌酶谱、胰淀粉酶，肺功能，CT、B超检查等。3.相关特殊检测 CRP、IL-6、10、TNF-可以反映炎性反应程度、胱抑素C(CysC)可以作为百草枯中毒肾损伤的早期检测指标。这些检查对预测中毒的损
9、伤程度、评估预后，制定治疗方案，科研均能提供很好的帮助。,百草枯中毒概况,百草枯毒理学,百草枯中毒临床特征,百草枯中毒的救治进展,小 结,Contents,百草枯中毒的诊断,诊断依据：1.明确毒物接触史；2.相对典型的临床表现；3.毒物标本（血、尿、呕吐物、残存毒物等）检测。血百草枯定量检测：方法成熟，定量准确。尿百草枯检测检试剂盒具有方便、迅速、定性准确的特点。,尿定性（半定量）检测,尿液中加碳酸氢钠和硫代硫酸钠变蓝色或绿色为阳性 变黑表示 百草枯浓度很高,百草枯中毒的病情程度分级：,摄人量20mgkg,除胃肠道刺激症状外，无其他明显器官损害，肺功能可有暂时性减退。,摄入量2040mgkg,
10、除胃肠道症状外，伴有多系统损害的表现，数天至数周后出现肺纤维化，多数于23周内死亡。,摄人量40mgkg,有严重的消化道症状，口咽部腐蚀溃烂，伴多脏器功能衰竭，数小时至数日内死亡。,中、重度中毒,暴发中毒,轻度中毒,百草枯中毒的治疗,百草枯中毒目前尚无特效解毒剂，寻找解毒剂是救治此病的根本。阻止百草枯的吸收，减轻组织的炎性反应是当前救治此病的关键。急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)百草枯中毒诊断与治疗“泰山专家共识”（2014）,一.阻断毒物吸收,（1）去除污染源：PQ对皮肤、黏膜有较强的腐蚀性，为有效阻止毒物被中毒者机体继续吸收，应尽快脱去污染的衣物，用清水或弱碱水清洗皮肤、处理呕吐物及
11、排泄物，更换干净衣服并对所有被污染区域进行彻底清洗，有眼睛吸收者应立即用清水或生理盐水冲洗眼睛 15 min 以上。,一.阻断毒物吸收,（2）胃肠道净化：催吐、洗胃、导泻和清洁灌肠。要求“早、快、彻底”“白+黑”全胃肠洗消治疗。白即思密达，黑即活性炭思密达30g+20%甘露醇250ml 活性炭30g（粉剂）+20%甘露醇250ml首次剂量2h内服完，第2天及以后分次服完即可，第3、4天甘露醇剂量减半，可加适量矿泉水稀释,粪便染色程度度,人口服百草枯自然肠道排泄率,深,中,浅,时间,胃肠道净化后排泄率,中,深,浅,时间,粪便染色程度,净化作用与效果成正比，使用的吸附剂起重要作用,深,中,浅,时间
12、,二.促进毒物排出,1.补液利尿PQ 中毒后在肾脏内含量较高，不被肾小管重吸收，完全以原型排出体外，且摄入后 24 h 内尿中排出最多，可致肾小管损伤。在早期给予补液以加速循环促进代谢，予利尿以加快PQ 成分的排泄，必要时可给予呋塞米20 mg静脉滴注，每隔 46 h 1 次，保持尿量为 200 ml/h（1-2ml/kg/h）。PQ 中毒后患者会出现恶心、呕吐，加之应用导泻剂导泻，会使体液大量丢失，因此在利尿时应保证足够的补液量并注意维持水、电解质平衡，同时还应注意监测脏器功能情况，对肺水肿显著者或存在心、肾等脏器基础疾病者应酌情限制补液量以减轻脏器负荷。,2.血液净化,PQ 中毒后毒素吸收
13、入血，广泛分布于各组织器官，对多脏器造成损害。血液净化治疗能将吸收入血的 PQ 成分清除、过滤以减少组织器官的损伤。血液净化方法包括：血液灌流（HP）、血液透析（HD）、血液滤过（HF）、血浆置换（PE）、连续性肾脏替代治疗（CRRT）等目前临床研究较多的有 HD、HP 和 CRRT，对 PQ 清除效果上，HP 要优于 HD。,时机？方式？疗程？,2.血液净化,在 PQ 中毒患者 HP 治疗宜尽早，这样能有效的吸附血液中游离的自由基及 PQ 成分，起到保护脏器的作用。体内 PQ 清除越快，患者的存活概率越大。,Feinfeld DA,Rosenberg JW,Winchester JF.Thr
14、ee controversial issues in extracorporeal toxin removalJ.Semin Dial,2006,19(5):358-362.,中毒时间,血浆百草枯浓度,存活率,血浆百草枯质量浓度生存曲线,2.血液净化,姚津剑,于伟玲,黎敏,等.血液灌流联合血液透析治疗急性百草枯中毒荟萃分析J.中国急救医学,2013,3(9):817-820.国急救医学杂志,2006,26(7):542-543.田英平,苏建玲,高恒波,等.113 例百草枯中毒救治体会J.中国急救医学杂志,2006,26(7):542-543.黄昌保.百草枯中毒的综合治疗方案研究D.中国人民解放
15、军军事医学科学院,2013.范爽,李艳辉,张志博,等.序贯性血液净化治疗百草枯中毒的临床疗效评价J/CD.中华临床医师杂志:电子版,2013,7(1):380-382.范颖楠，黄杨，等.血液灌流联合连续性静脉-静脉血液滤过治疗急性百草枯中毒的系统评价与Meta分析J.中国急救复苏与灾害医学：2016,11（1）：12-16.莫军，陈晓兵，等.强化血液灌流对急性百草枯中毒患者血清百草枯清除率和预后的影响J.2015,18（8）：933-936.,.,2.血液净化,早期反复 HPHD 治疗能挽救部分患者生命。大剂量甲强龙联合环孢素 A 冲击治疗以及在此基础上联用连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）治
16、疗可以延长 PQ 中毒死亡患者的生存时间，提高肝肾等脏器损害患者的存活率，降低急性口服 PQ 中毒患者的病死率。序贯性血液净化治疗（在常规治疗HP 的基础上联合CRRT）可以改善 PQ 中毒患者的脏器功能、延长生存时间，降低中-重度 PQ 中毒患者的病死率。与HP 治疗PQ 中毒相比，HP 联合CVVH能够降低死亡率，延长死亡病例存活时间，强化HP有可能提高患者生存率，改善患者生存状态，单次HP效果劣于强化HP治疗，急性PQ中毒患者应在综合治疗的基础上尽早、多次给予HP治疗，HP治疗时间间隔不宜大于6h。,2.血液净化,总之，虽然目前专家学者们在对 PQ 中毒患者进行血液净化治疗的研究中观点还
17、存在分歧，但多数学者支持 积极行 HP 治疗的观点，建议对于 PQ 中毒患者在中毒 后 4 h 内给予 68 h 的 HP 治疗。一旦出现肺部损害，血液净化应慎重，因为在肺部损害的基础上肝素化，可使渗出明显增加，低氧血症迅速加重。,中国医师协会急诊医师分会.急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)J.中国急救医学,2013,33(6):484-489.,三.药物治疗,目前PQ 的中毒机制尚未完全揭示，临床上也暂无特效解毒药物，治疗手段有限，且效果不一。目前临床常用的主要有抗自由基药物、糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗药物。,1.抗自由基药物,到目前为止自由基损伤被认为是PQ 中毒的主要机制，因此，抗
18、自由基治疗是目前临床主要的治疗手段.。目前公认的抗自由基药物有维生素C、维生素E、维生素A、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸.近来研究显示，乌司他汀、茶多酚、异丙酚、银杏叶提取物、褪黑素、氨溴索等可减轻PQ 所致的肺组织过氧化损伤，同时也可调节抑制某些炎性因子，减轻肺纤维化.,2.糖皮质激素及免疫抑制药物,PQ 中毒引起的免疫介导细胞损伤，可能为导致肺纤维化的主要因素之一，其对肺的损伤起初发生在肺泡型上皮细胞（AT）和肺泡型上皮细胞（AT）上，随着 PQ 对 AT和 AT的损害，释放出大量的自由基，出现过氧化损伤，从而导致肺纤维化。炎症早期，应用大剂量糖皮质激素干预能够抑制中性粒细胞、巨噬细胞等的浸
19、润、吞噬及毛细血管扩张，减轻炎性渗出及水肿。炎症后期，应用糖皮质激素治疗能抑制毛细血管及成纤维细胞增生，减少粒细胞聚积，减轻肺泡炎症及纤维化，抑制肺组织重塑，从而改善患者的肺功能。环磷酰胺的作用是广泛非特异性免疫调节，同时可减少白细胞，减轻白细胞诱导的肺部炎症反应，可不同程度的抑制肺纤维化的发生及进展。,2.糖皮质激素及免疫抑制药物,Descatha等1报道了 1 例口服 PQ 70 ml自杀中毒的病例，服毒后 13 h 血清百草枯浓度为 0.56 mg/L，且已出现消化道损伤及早期急性肾损伤表现，使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗 14 d 救治成功；Neves等2也报道过 1 例使用糖皮质激素
20、联合环磷酰胺救治成功的病例。但也有些学者对糖皮质激素联合环磷酰胺治疗 PQ 中毒持有相反的看法。因其毒副作用大，可能出现加重感染、股骨头坏死等并发症。,1.Descatha A,Mgarbane B,Garcia V,et al.Delayed immunosuppressive treatment in life-threatening paraquat ingestion:A case reportJ.Journal of Medical Toxicology Official Journal of the American College of Medical Toxicology,20
21、09,5(2):76-79.2.Neves F F,Sousa R B,Pazin-Filho A,et al.Severe paraquat poisoning:clinical and radiological findings in a survivor.J.Jornal Brasileiro De Pneumologia Publicacao Oficial Da Sociedade Brasileira De Pneumologia E Tisilogia,2010,36(4):513-6.,2.糖皮质激素及免疫抑制药物,目前国内外专家对糖皮质激素及免疫抑制药物治疗 PQ 中毒的适应
22、证、应用剂量及疗程等方面尚无统一意见，多来源于临床医师各自的诊疗经验。因此对此还有待于进一步探讨和总结。应用原则：早期、适量、适当疗程 甲强龙：15 mg/kg/d，连用3-5d 环磷酰胺10-15mg/kg/d 酌情调整疗程。,中国医师协会急诊医师分会.急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)J.中国急救医学,2013,33(6):484-489Duarte J A,Remio F,Sanchez A.Single high dose dexamethasone treatment decreases the pathological score and increases the survi
23、val rate of paraquat-intoxicated rats.J.Toxicology,2006,227(1-2):73-85.,3.其他药物：,目前还有一些其他治疗PQ 中毒的药物，如PQ 拮抗药（普萘洛尔、维生素B）、PQ 抗体，对PQ 中毒具有一定效果。但均尚处于研究探索阶段，有一些实验研究报道，但尚无临床应用资料报道，其在临床上的研究和探索还有很漫长的过程。,Chen N,Bowles MR,Pond SM.Prevention of paraquat toxicity in suspensions of alveolar type II cells by paraqua
24、t-specific antibodiesJ.Hum Exp Toxicol,1994,13(8):551-557.,此外，在 PQ 中毒后多存在电解质紊乱，其中最重要的是低钾血症。分析原因主要有：（1）PQ中毒致肾小管损伤，减少钾的重吸收；（2）恶心、呕吐，用导泻剂导泻等，使体液丢失过多；（3）补液、利尿加速代谢，使钾经肾脏排泄增加；（4）糖皮质激素具有保钠排钾的作用。因此在PQ 中毒治疗过程中应重视维持水电解质平衡、纠正电解质紊乱，维持内环境稳定。,四.氧疗,合理氧疗：百草枯在高氧的环境中能增强其氧化反应，产生更多的自由基。PaO2低于40mmHg或血氧饱和度70%时，符合严重呼吸衰竭标准
25、时给予吸氧。必要时呼吸机辅助呼吸，可延长生存时间，但难以降低死亡率。,五.其他,放射治疗、肺移植等也是PQ中毒治疗的新思路，目前处于实验探索阶段，但其治疗效果有待评估，且代价、费用较高，在临床推广还存在较大难度。,小结,百草枯中毒治疗之道，路漫漫其修远兮目前临床治疗PQ中毒的办法不少，但尚缺乏特效解毒方案。故在临床治疗过程中我们需灵活的利用目前已有的研究成果，采取综合个体化治疗，在积极对症处理的基础上结合药物及血液净化治疗，争取最大限度的挽救患者生命；同时，我们仍需不断地探索新的有效治疗办法，寻求突破，争取早日找到PQ 的特效解毒办法。,中国百草枯生产企业产品管理与社会责任关怀工作组,中国农药工业协会,简 介,工作组大力开展和推进各项社会责任关怀措施，其中在卫生医疗领域的相关工作包括：,1、开通了两部“百草枯中毒急救24小时（免费）咨询热线服务电话”，提供中毒急救咨询服务，号码为：400-099-0766、400-886-71202、提供百草枯中毒诊断、急救和医院处理指导原则3、免费提供中毒救治医用活性炭，协助各级卫生医疗机构做好中毒救治工作。4、开通了百草枯中毒救治工作专业网站 www.chinaparaquat.org，,
