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1、仿制药有关物质研究的常见问题分析罗金文 浙江省食品药品检验所,2,主要内容 一、前言 二、有关物质检查研究的基本要求 三、审评中发现的主要问题 四、小结,3,一、前 言仿制药（generic medicines）应与原研产品（innovative medicines）质量一致、临床可替代。仿制药是仿“产品”而不是仿“标准”。仿制药质量研究的要点：研究项目的全面性检测方法的科学性、可行性限度的合理性,4,质量研究主要问题分布（对2000个品种的统计）,5,二、有关物质检查研究的基本要求,6,相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品
2、研究技术指导原则（修订中）ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDAANDAs：Impurities in Drug Products，FDAQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyQ3A（R）Impurities in New Drug SubstancesQ3B（R）Impurities in New Drug Products,7,有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法进行充分的方法验证确定
3、合理的限度要求 化学药物杂质研究的技术指导原则等,8,毒理研究,杂质控制,限度确定,数据积累和分析,临床试验,分析方法的建立与验证,杂质研究的金字塔,9,有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱：可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物建立检查方法：基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特点了解杂质和药物的特性,10,进行充分的方法验证：定量试验和限度试验定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性确定杂质限度：
4、核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料,11,http:/,12,ANDAs：Impuritiesin Drug Substances,ANDAs：Impurities in Drug Products,13,三、审评中发现的主要问题（案例分析）,14,有关物质检查研究中存在的主要问题未进行有关物质（包括异构体检查、内酰胺抗生素聚合物）检查研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质；或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性忽视方法的系统适用性试验，检测时色谱条件控制等存在问题，
5、导致试验数据不可靠研究结果显示杂质水平高于已上市产品，药品质量不符合已上市同品种质量标准的规定杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证其他问题，例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等,15,问题一：未根据药品特点开展有关物质检查研究,16,化学药物杂质研究的技术指导原则杂质研究是药品研发的一项重要内容。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。,17,有关物质：即有机杂质，包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构一般与活性
6、成份类似或具渊源关系。手性化合物在生产或贮存过程中可能产生的异构体，头孢类抗生素在生产或贮存过程可能发生聚合而产生的多聚物等也应参照杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究。,18,原料药为有机化合物时，应考虑对原料药和制剂开展有关物质检查研究，并视质量考察和稳定性研究结果决定是否订入质量标准提出豁免有关物质检查研究应有充分理由上市产品质量标准中未收载有关物质检查没有合适方法用于有关物质检查（？）充分的文献/试验数据支持，结合科学推论,19,案例分析1：布洛芬缓释胶囊,CP：原料药采用TLC法，制剂均未规定有关物质检查USP、BP：原料药、片剂、口服混悬液均采用HPLC法检查有关物质（USP制剂
7、、BP口服混悬液主要针对4-isobutylacetophenone）,未进行有关物质研究？,20,案例分析2：复方硫酸新霉素滴眼液,采用自建TLC法对硫酸新霉素有关物质检查进行了简单研究，即判定无合适方法用于本品有关物质检查检索CP、BP、USP等收载的硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠原料药、相关制剂发现，有成熟方法可对硫酸新霉素已知杂质新霉胺、新霉素C以及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查,主要成份：硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠,21,案例分析3：甘油磷酸钠注射液,主要问题：未对有关物质进行研究结构分析：主要降解产物是甘油和游离磷酸盐质量控制：原料药控制了甘油和游离磷酸盐；制剂控制了游离磷酸盐安全性：
8、甘油可作为注射用溶剂，安全性较好,22,问题二：分析方法选择不当，未进行方法的比较、优选研究，所用方法不能有效检出药品中的杂质,23,化学药物杂质研究的技术指导原则分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证。,24,应优先选择专属性、灵敏度更好的方法新的分析技术在不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经过证明其合理性，就应
9、予以采用。ICH Q6A有多种方法可供选择时，应注意比较各种方法的优缺点，通过对比各种方法对样品（以及影响因素/破坏试验样品、原料药粗品等）的检查结果，优选专属性、灵敏度更好的方法。充分考虑各种分离、检测技术的工作原理和局限性充分考虑检测目标的理化性质、化学结构，例如，杂质的极性、紫外吸收等,25,案例分析4：氟哌利多注射液,BP 2007：HPLC（0.25 for single，0.5 for total）USP 28：HPLC（2.0 for total）申报品种：参照原料药采用TLC（除主斑点外不得有其他杂质斑点）,26,提供的试验数据显示：光照10天含量（UV法）下降10，未检出杂质
10、斑点影响因素试验、加速试验和长期留样试验样品均未检出杂质斑点 未考察TLC法的检测灵敏度参照USP标准将有关物质检查方法修订为HPLC法，研究结果显示所用原料药杂质含量高达7.6（采用TLC法未检出杂质斑点）结论：TLC法不可行，应采用HPLC法,27,案例分析5：阿奇霉素,28,背景情况近年，USP、EP/BP不断更新阿奇霉素原料药有关物质检测方法和要求，控制越来越严格，阿奇霉素已成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一；中国药典阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物质；大多数申报品种采用TLC法，破坏试验中仅检出两个杂质斑点、稳定性考察中基本未检出杂质斑点；有数据显示，HPLC法考察14家国产
11、阿奇霉素原料药，其中86的杂质总量已超过2.0%，最高可达6.8，即使总杂质不超过2.0%，有些特定杂质也不符合USP31及BP2008的规定；36个厂家79批次注射用阿奇霉素杂质总量2.0%的仅占32%，个别品种杂质总量高达20%。,29,认识和行动国家局2007年以国食药监办2007334号文颁布了阿奇霉素大容量注射液的修订标准（批件号：XGB2007-008、XGB2007-009），采用HPLCUV法检测，控制最大杂质3.0，其他任一杂质1.0，总杂质5.0；考虑到TLC法的灵敏度和专属性较差，建议采用HPLC法进行阿奇霉素及其制剂的有关物质检查；同时，阿奇霉素中可能存在的杂质较多，杂
12、质控制难度大，在对原料药中的工艺杂质和降解产物严格控制的前提下，制剂可采用经验证的方法重点控制制剂生产和贮存过程中可能产生的降解杂质例如N-去甲基阿奇霉素、N-氧化物阿奇霉素等。,30,案例分析6：复方托吡卡胺滴眼液,主要问题：托吡卡胺、盐酸肾上腺素有关物质检查均采用TLC法，破坏试验未见杂质斑点，方法是否可行？,主要成份：托吡卡胺与盐酸去氧肾上腺素,31,文献查证两主药有关物质检查方法均与中国药典收载的相应原料药检查方法相同；托吡卡胺有关物质检查的TLC条件与英国药典收载的托吡卡胺滴眼液有关物质检查相同；盐酸去氧肾上腺素有关物质检查的TLC条件也与英国药典收载的盐酸去氧肾上腺素滴眼液有关物质
13、检查一致；中国药典收载的托吡卡胺滴眼液、美国药典收载的托吡卡胺眼用溶液以及盐酸去氧肾上腺素眼用溶液均未规定有关物质检查；同品种注册标准中也未规定有关物质检查。,32,研究情况：制剂在酸、碱、氧化等条件下加热回流20至40分钟，未见降解产物斑点；原料药在酸、碱、氧化等条件下灼烧20至30分钟，出现明显杂质斑点，能够和主斑点较好分离。结论：有关物质检查方法为国内外普遍采用的公认方法，有较充分依据；验证工作较规范，受破坏条件限制，制剂破坏试验未出现杂质斑点，但原料药破坏试验、制剂光照影响因素试验等可以说明所用方法的专属性，灵敏度亦能满足检测要求。,42,33,问题三：未进行充分的验证研究，提供的研究
14、资料不能证明方法的可行性,34,化学药物杂质研究的技术指导原则杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。,35,应进行全面、充分的方法学验证原料药专属性：中间体、粗品的分离度考察，破坏试验等制剂专属性：制剂的破坏试验，辅料干扰试验，原料药的破坏试验（必要时）等如能获得杂质，采用杂质加入试验考察专属性；不能获得杂质时，峰纯度检查是验证专属性的重要方法辅
15、料/溶剂干扰：计算时如需扣除辅料/溶剂峰，应提供充分依据,36,对公认方法（例如药典收载方法）进行修订时应有充分的修订依据，并进行修订前后方法的比较验证有关物质检查检测波长的选择应充分考虑杂质的最大吸收波长，必要是应采用二极管阵列检测器等手段在只有1或2条降低途径且仅产生几个稳定降解产物时，要注意质量平衡（mass balance）情况应提供方法学验证、样品检测的相应色谱图,37,案例分析7：注射用盐酸左布比卡因,2，6二甲基苯胺为（左）布比卡因的毒性降解产物BP2007（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm上市同品种：HPLC杂质对照品法，0.01研制产品：有关物质检查研究中未针对该
16、已知杂质进行验证,38,国家药品标准：HPLC自身对照法，C18柱，甲醇水（10：90），250nm 欧洲药典：（1）杂质A，205nm；（2）杂质B，215nm；（3）杂质C和其他杂质，210nm应注意分析两种方法的优缺点应注意验证所用方法是否可以有效检出已知杂质A、B、C、E以及其他可能存在的工艺杂质,案例分析8：奥沙利铂,39,案例分析9：注射用阿魏酸钠,中国药典（原料药）：C18柱，水-甲醇-醋酸（69：30：1.5）为流动相，检测波长322nm 研制产品（无辅料）：C18柱，水-甲醇-醋酸（59：40：1.5）为流动相，检测波长322nm未对两种色谱条件进行详细的对比研究,40,同品
17、种光照试验,研制产品光照试验,5天,10天,41,文献及研究信息：阿魏酸钠对光不稳定同品种研究资料显示，采用药典色谱条件在紧邻主峰后能够检出明显的光降解产物峰本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离未进行光破坏试验，光照影响因素试验显示10天后，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%评价意见：光降解产物为本品的主要降解产物，现有研究资料不能证明所用方法可以有效检出光降解产物,42,问题四：系统适用性不符合要求，色谱系统、操作等存在问题，导致试验数据不可靠,43,化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则、ICH Q2B等系统适用性试验是许多分析方法的必要组成部
18、分System suitability testing is essential for the assurance of the quality performance of the chromatographic system色谱方法对仪器设备的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应对色谱系统进行必要的验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分,44,分析方法中应包括适当的系统适用性要求 HPLC色谱系统的适用性试验通常包括理论板数、分离度、重复性和拖尾因子等四个指标。其中，分离度和重复性是系统适用性试验中更具实用意义的参数。中国药典2005年版,45,检测样品前要对色谱系统进行适用性试验，并
19、应符合要求 系统适用性不符合要求，则试验结果无效；如适用性达不到要求，可对色谱分离条件作适当的调整。对于试验中色谱图、数据等出现的异常情况，应注意分析原因并加以解决 例如“鬼峰”、保留时间漂移、分离度变差、色谱峰拖尾、色谱峰分叉等。,46,案例分析10：盐酸左氧氟沙星,国家药品标准（注射液、氯化钠注射液等）有关物质检查系统适用性试验要求 取左氧氟沙星对照品的水溶液(1-1000)10ml置一试管中，用日光灯(3500lx)照射3小时，取此液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，相对于主峰保留时间约为1.2倍处应能检测到杂质峰,47,申报品种1：盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液主要问题：有关物质检查参照
20、国家药品标准建立，但流动相比例有较大改变（由3：1调整为1：1）。未进行系统适用性试验，光照破坏试验（4500lx光照数天）未见明显杂质峰，同时工艺研究资料显示051013批样品在4500lx下放置10天，有关物质亦未检出。评价意见：上述研究资料提示有关物质检查方法不可行，检查结果不可靠。,48,申报品种2：盐酸左氧氟沙星注射液色谱条件：参照英国药典氧氟沙星原料药系统适用性试验：理论板数主要问题：包括光照（阳光下照射1天）在内的各种破坏条件下，原料药、制剂均未见明显降解；光照10天含量约下降3，但有关物质仅增加0.1；未按英国药典要求进行相应的系统适应性试验，也未对所用方法和国家药品标准中收载
21、方法进行比较研究。评价意见：试验结果提示所用方法可能难以有效检出光降解产物；根据现有资料，无法判断检查方法的可行性、检查结果的可靠性。,49,案例分析11：注射用头孢唑林钠,检查方法：中国药典2005年版主要问题：部分HPLC图谱主峰前有一较大的未知峰（上市产品中无此峰），峰高呈现无规律变化，未对该异常峰进行合理解释，也未作为杂质峰积分,50,评价意见：无法判断检查结果的可靠性,51,问题五：杂质水平高于已上市产品，缺少杂质的安全性论证，杂质限度的确定缺乏充分依据,52,化学药物杂质研究的技术指导原则对于仿制已有国家标准的药品，可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。如果该标准中未规定杂质的限度
22、，应与上市同品种药品进行全面的质量对比研究，分析其杂质的种类与含量，根据研究的结果，以及稳定性考察的结果，决定是否需要在质量标准中对杂质进行控制。,53,由于工艺或处方的不同导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，仿制产品中新杂质含量高于附件1或2规定的合理限度，或在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。,54,原料药的杂质限度,55,制剂的杂质限度,56,对比研究是论证杂质安全性的“捷径”采用相同的经充分验证的分析方法对研制产品和已上市产
23、品进行杂质对比考察，如研制产品中的杂质均出现在上市产品中，且各杂质含量不高于上市产品，可以认为杂质安全性得到论证。对比研究的前提是上市品的杂质已得到充分研究和论证，且需注意对比样品的生产日期差异。,57,上市产品的质量标准以及可靠的科学文献也是论证杂质安全性的重要依据各国药典例如CP、USP、BP/EP、JP以及上市产品的质量标准等其他能够论证杂质安全性的科学文献，例如药物代谢研究文献等如上述方法不可行，则应进行必要的安全性试验采用含有杂质的原料药或制剂采用分离的杂质单体,58,案例分析12：罗库溴铵,收载于BP/EP：杂质A不得过0.2；杂质B、C均不得过0.3；杂质D、E、F、G、H均不得
24、过0.1；其他单一杂质不得过0.1；总杂质不得过1.5,国内有注射液进口，无原料药上市,59,评价意见：有关物质实测结果超出了BP/EP同品种的限度规定，但未提供相关资料证明杂质的安全性。质量标准中有关物质限度过宽，限度设定缺乏充分依据。,60,案例分析13：注射用呋布西林钠,国家药品标准抗生素第一册（89年）除吸碘物外未对其他有关物质进行控制，含量测定采用酸碱滴定法,61,评价意见：杂质含量高，未对杂质进行充分的安全性论证，不能保证药品的安全性；同时，含量测定方法的专属性较差，含量测定结果不能真实反映药品中活性成份的含量，无法保证临床给药剂量的准确性。,62,案例分析14：注射用顺苯磺阿曲库
25、铵,BP/EP收载有苯磺酸阿曲库铵原料药，USP收载有苯磺酸阿曲库铵原料药、注射液国内已有苯磺酸阿曲库铵注射液、顺苯磺阿曲库铵注射液等上市,63,文献分析：原料药引入、制剂生产和贮存过程中产生的杂质较多。研制情况：制剂有关物质检查方法直接套用原料药方法，未针对制剂生产和贮存过程中产生的杂质进行充分研究验证；未和已上市同品种注射剂进行杂质对比研究，也未进行详细的杂质归属研究。评价意见：现有研究资料无法证明所用有关物质检查方法可以有效检出药品中可能存在的杂质，同时杂质限度确定也缺乏依据。,64,案例分析15：间苯三酚注射液,加速试验和室温留样试验条件下有关物质均呈明显上升趋势药品中的单个杂质达到2
26、本品和市售品的杂质对比研究结果显示二者的杂质种类不同,65,评价意见：现有研究结果不能证明本品中所含杂质的安全性。由于未对本品中含量较高的杂质进行归属研究并论证其安全性，自拟的杂质限度缺乏依据。,样品留样9月,市售品,66,案例分析16：乙酰半胱氨酸,英国药典、国家药品标准等收载乙酰半胱氨酸注射液：色谱条件、限度相同，二乙酰胱氨酸不得过1.0%，半胱氨酸和胱氨酸不得过0.5%，其他杂质总和不得过1.0%,67,评价意见：有关物质达不到上市产品的标准要求，药品质量低于原剂型。,68,四、小 结,69,需要进一步加强有关物质检查研究的深入性、系统性重视有关物质检查研究，要切实做到“由研究到标准”，
27、而不是“依标准做研究”重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研究，即使是采用药典等收载的公认方法，也应进行适用性验证，切实保证方法的可行性重视试验操作的规范性和试验过程的有效控制，切实保证结果的可靠性重视有关物质检查限度确定的安全性依据，切实保证药品的质量和安全性,70,需要重视图谱的完整性、规范性要依据指导原则的要求，提供有关物质检查方法学验证、样品检测及稳定性研究有关物质检查的图谱应提供必要的图谱信息，例如采集时间、采集方法、样品名称、样品位置、进样体积、通道名称等色谱图中应有保留时间、积分线、坐标范围等信息数据表中应有保留时间、峰高和/或峰面积等信息,71,需要切实保证研究数据、图谱的真实性检测结果（HPLC、GC等）应提供具体的试验数据，不能表述为“符合规定”、“合格”等出现异常数据，应注意分析原因，必要时应重复试验色谱图中信息不得随意修改，所有修改均应留有记录并做相应说明要逐步推动色谱工作站的认证、验证工作,72,谢谢！,
