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1、,FDA对药物杂质的控制要求,Dr.George Ma马小波博士Toronto,CANADA多伦多市，加拿大,国家食品药品监督管理局培训中心高级培训班“美国仿制药申报最新要求和案例分析”,宛抡夹述鹰滩拜漏拴郎嘿书猩遣尽谓胀苟贫院随搏鬼颂顾唇械弓丰王酝企FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目录,原料药与成品药中的有机杂质有机杂质来源和控制有机杂质控制限度的论证案例分析：杂质控制限度的设置和论证练习-杂质控制限度的设置和论证原料药与成品药中的残留溶剂残留溶剂的指导原则和控制限额的建立案例分析：如何建立残留溶剂控制限额具有基因毒性杂质的
2、控制练习-残留溶剂控制限额的建立和论证,雀鹿做寿押淄菊浚瑞片欧淄丑狠皆膝绿独谆诺懂矣斑淆可调归烂胡帆刷杭FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Drug Production and Quality Control Synthesis of API,馒滨骏本焕智臼那臣瑚荔锈岔播瓷怒又钵婶橇款若小纂灵捌卫迂蠢炎座夫FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,FDA对药物杂质的控制要求 原料药与成品药中的有机杂质,1999年11月，FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”，“仿制药申请的制剂杂质研究指导原则”。2003年，ICH修订的Q3A(R)“新原料药杂质研究指导
3、原则”，“新制剂的杂质研究指导原则”（简称Q3B(R)。杂质分类有机杂质合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以确定某一杂质是否为合成杂质。降解产物(Degradation Product):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降解，一般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降解产物。有的有机杂质既是合成杂质，又是降解产物。无机杂质：来自生产过程所用的试
4、剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯，铂等），包括重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭等）。它们通常是已知和确定的。残留溶剂：生产过程中使用后未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃等），残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。,懈苟膏巷肿碰纺抛慨需矫孙偶荣哥挪娟恶血袄矣需盂除二慨桐商乔琐脖鹊FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质来源,酗撵旧铣琐咆壶鹰卸橇拉菊宋旨雹酒设滁貌垄钻笋屑奖码舞筐锣满呆梦多FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,常见的降解反应,怒窒姻欺巫咀裂闻堕逊黑祖记囊沧叛剩监斤接弓组皿郭稿豌肾励挡肥郡撇FDA
5、对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,常见的降解反应,憋郧辅部两艾缺簧蹲搅杨予扰暖审党琼无诸同是嚎越贱予喉檀蕉织许碰酥FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,确定降解产物-强制降解研究（Forced Degradation Study),强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。目的：了解该药品的稳定性及其降解途径与降解产物。在一定程度上对有关物质分析方法的专属性进行验证。实际操作：试剂的浓度、反应的温度和时间等都应根据具体情况作调整。强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的强制降解条件，从而达到大约10%的原料药降
6、解是比较合适的。常见的强制降解具体试验项目与试验条件,甭徘羔突刺屿器睁杠炼酒粱点簧阔横宰逃赤贤邯盎凤愚麻松团逸愿合澜尧FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验,长期（25 2、相对湿度60%5%、至少12个月）稳定性试验加速（40 2、相对湿度75%5%、至少6个月）稳定性试验分析研究收集到的稳定性测试数据（Stability Data）也是确定降解产物的重要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期保留制剂样品的测定结果进行比较。在强制降解试验研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并与杂质检查结果相互印
7、证。原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。待方法建立成熟后，根据中间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程度，决定是否定为已知杂质。如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法，或采用杂质相对保留时间加上自身对照的方法，对该杂质进行定量分析。如果得不到该杂质样品作为标样，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品种各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。,额澎儡铝殉噬普壹操后瓤妹
8、略隧镑氰外定窝殴圾盅碰势谎硒熟诛桨今辙谨FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,原料药与成品药中的有机杂质,药品中有机杂质的分类有机杂质特定杂质（Specified Impurities)：特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。特定杂质包括化学结构已知的杂质（Specified Identified Impurity)和化学结构未知（Specified Unidentified Impurity）的杂质。美国药典通常采用代号来指认特定杂质，如相关化合物A（Related Compound A）等。非特定杂质（Unspecified Impuritie
9、s）：在标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。其结构未知，在药品中出现的种类与几率并不固定。一般采用合适的定性分析指标加以指认，如相对保留时间为3.5的杂质。有机杂质检测确定原料药和制剂中潜在的合成杂质和降解产物，需要应用专业的有机化学知识对有关合成化学反应和条件、原料药化学结构、理化性质、稳定性等进行全面的科学分析和论证，并且比较实验室对样品的常规分析和强制降解（Forced Degradation Study），以及稳定性研究的结果。,返狱非性尹指景臣雄州里钟台瑞阑产埂滁主娄之晴磊虹饵岁蕉嚷毫含淆抵FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Impurit
10、ies:Origination&Identification Classification of impurities,Synthetic Impurities(Residual substances in the synthesis)Starting material By-products Intermediates Degradation during synthesis Reagents,ligands and catalystsDegradation ProductsHydrolysisOxidationEsterificationElimination of water,HCl,e
11、tc.DehydrogenationResidual Solvents/OVIs Solvents/reagents used in the reactions,purification process or formed during reaction,MeOH,EtOH,IPA,THF,Dichloromethane,Acetone,Triethylamine,etc.,Impurity Resources-API&Drug Product Manufacturing Processes,撒舔筷旁猖青军阎蛹南掇戴涂拓丰杰铅咱冯把壮舆富媚借州碉晰想掸冰灸FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物
12、杂质的控制要求,Impurities:Origination&Identification Lists of Impurities in ICH,Organic impuritiesEach identified specified impurityEach unidentified specified impurityAny unspecified impurity with an acceptance criterion of not more than()the figure in the identification threshold in Attachment 1,ICH Q3A(
13、R)Total impuritiesResidual solventsInorganic impurities,墅辰泊惊箕柠鲜颂衙荷提描贱亚戍盲倚肮凡辑框井茧堵赤灌锁庶吕撰葵铝FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度设置,美国药典杂质：在美国药典正文（monograph）中列为特定杂质（Specified Impurities）的杂质，其控制限度应设置不高于美国药典的限度。非美国药典杂质：如果美国药典正文没有对该杂质设置控制限度，或者美国药典没有改药物的正文，则根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，同时也参考其它药典，如欧洲药典（EP）和英国药典（B
14、P）来设置该杂质的控制限度。就ICH的杂质指导原则来说，如果该杂质在实验测试中的实际观测水平高于ICH的鉴定限，则必须确定为特定杂质，其控制限度必须设置为不高于ICH的论证限（Qualification Threshold）。非特定杂质：在药品中出现的种类与几率并不固定。因此，在药品的临床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评估。为将这些杂质可能带来的安全性隐患降至最小，ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)对其限度用鉴定限（Identification Threshold）做了明确的规定，要求在原料药标准中任何单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限。在仿制药或改剂型药品以及药品上市
15、后变更原料药生产商等研究中，即使出现了新的杂质，只要新杂质的含量低于表中的鉴定限，就可以认定这些新杂质的安全性。,耐椿辽恨箔别搅裂贤键天绝眩像凡蜕馈瑞缩赞雷日禹森游锦晌慑幢燎汕买FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度设置,Find out the Maximum Daily Dose(MMD,每日最大剂量)from PDR,CPS,etc.Use MDD to calculate the ICH ThresholdsReporting Threshold(RT)Identification Threshold(IT)Qualification Threshold
16、(QT),1 每日原料药的服用量。2 更高的报告限必须提供充足的理由。3 如果杂质的毒性特别高则适合于更低的报告限。,抠量特洋七骗缝保窟帚佯哮觉绦孪啊寸都靠澜侍烬匝趴登饼凌庇邢诸铱璃FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Control of Impurities:Compendia&ICH Establishing Acceptance Criteria for Impurities,Acceptance criteria(limits)for impurities should be set no higher than the level that has been qua
17、lified.In establishing impurity limits,the first critical consideration is whether an impurity is specified in the USP.If there is a monograph in the USP that includes a limit for an identified specified impurity,the limits should be set no higher than the official compendial limit.If qualified by a
18、n FDA-approved human drug product,the limits must be consistent with the level observed in the approved human drug product.In other circumstances(e.g.metabolites),the limits may need to be set tighter than the qualified level to assure drug substance quality.If the level of the impurity is above the
19、 level specified in the USP,qualification is necessary.Then,if appropriate qualification has been achieved,an applicant may wish to petition the USP for revision of the impuritys limits.,收吧涉骚恨材捻榜酒茎拢坡梯敏矩量焙矫毛似嘻碗梯炳锚峦帜芹总听虹诉FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Control of Impurities:Compendia&ICH ICH Q3A(R)and Q3B(
20、R).Scope,Does not apply to new drug substances(Q3A(R)or products(Q3B(R)used during the clinical research stages of development.Both do not cover:Biological/biotechniological products Fermentation products Peptides Semi-synthetic products Oligonucleotides Herbal products Radiopharmaceuticals Crude pr
21、oducts of animal Plant originQ3B(R)does not cover:Extraneous contaminants that should not occur in new drug products and are addressed as GMP issues.Polymorphic formsEnantiomeric impurities,稿椒棉靖帖盒婚失任篮蝶巨抒绢裤耽骇泣魂念偷牺穿蕉拜鹃缴殴锯崎辉瑶FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,制剂的杂质限度Q3B(R2).ICH Threshold for Degradation Produc
22、ts in New Drug Products,*取低值，按百分含量或每日总摄入量（TDI）计。,寓懊铂锦鄂撕捍氮序松然取梨腾世狐啊雅酋耍申仁爬偿腐鉴讳周愧掷冷癸FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度论证,杂质控制限度论证：对一定限度的杂质的生物安全性进行研究和评估，建立杂质的可接受限度并提供包括安全性考虑在内的依据。如果杂质在样品测试中的实际观察值较高，而需要设置一个高于美国药典或ICH论证限（Qualification Threshold）的控制限度时，则必须提供一个充分合理的论证来说明所设的控制限度是合理的。有时将杂质水平降低至美国药典或ICH论证限以下是
23、最为简单的杂质控制方法。对杂质控制限度的论证如果被FDA接受，申请人还可以向美国药典提出修改该杂质限度的申请（Petition）。,射焊炬孽愤项拾搂蛇佬傲嘶背渍樟撒脐蓄拆送扇哇债址鹏随间谢饼赴西逐FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,制订和论证杂质合理限度的决策树,斌后据办佐屹去觉规宝属秋忠烯裳啼迈钎药遇郁闻业她冉眨郁矾皇燥姻锻FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度的论证方法,对比分析法：仿制药申请中原料药的杂质可以采用相同的已验证的分析方法（如HPLC法），与FDA已批准的同品种人用制剂（Reference Listed Drug,简称RLD，
24、参照药品）进行对比研究。如果无法获得参照药品，也可对含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）的杂质含量进行研究。如果仿制药申请原料药中已鉴别杂质的水平与相应已获准上市人用药物的杂质水平相当，则可以认为该杂质得到了合理控制。科学文献和主要代谢物法：如果科学文献已经证明某一水平的杂质在安全性方面没有问题，那么根据这一水平建立的该杂质的限度就无需进一步论证。此外，如果科学文献证明某杂质本身也是原料药在体内代谢的主要代谢物，其安全性是显而易见的，因而即使对该杂质设置高于ICH论证限的控制限度，通常可以也认为该杂质已得到合理控制。遗传毒性研究法：由于遗传毒性试验费时间且成本高
25、昂，此法一般是在前两种都无法对杂质合理研究论证的情况下才采取的方法。这项研究可以采用含该杂质的制剂或原料药直接进行研究，但实际上采用已分离的杂质进行研究可能更为恰当。,府碘陆碑循疯荡骤鸯吕轻阎躺紊乏阐袒朵昌目浑疯躺报炉抓溜佑贾驻咆蛛FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度的论证方法,杂质的合理控制应基于多种因素，包括患者人群、日剂量、给药途径以及给药周期。杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)。当满足下述一个或多个条件时，可以认为该杂质的控制限度是合理的：当杂质实际观察水平以及控制限度未超出FDA已经批准的人
26、用制剂杂质实际观察水平；当杂质本身是原料药在动物和/或人体内重要的代谢产物时；当杂质实际观察水平以及控制限度有充分合理的科学文献支持时；当杂质实际观察水平以及控制限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得出的正确评估限度时。,车别惫笋划碴抹一棱郑猖聂扣佬姿厢涯讼坎贝颅谓汐钡啼娠渗通睡氯驯异FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,有机杂质控制限度的论证方法,当杂质本身是原料药在动物和/或人体内重要的代谢产物时如果有可靠文献报道该杂质系人体代谢产物，其限度的确定并不需要从安全性方面进行论证。限度设定时主要考虑批分析数据、稳定性研究数据。具体限度的确定因药物而异，但应能保证批间药品质量的一致
27、性，且得到批分析数据、稳定性数据的支持。Example:Simvastatin EP Imp A,Degradation Product:Proposed to increase the limit from 0.5%to 1.0%.Rationale:The FDA guideline for ANDAs:Significant metabolites do not need further qualification.The metabolic profiles of Simvastatin in human and dog plasma showed that Simvastatin E
28、P Imp A is one of the major metabolites.,灸脂缆拥疏气苟椿遣虾漾蝉寿蟹挖炯稽涨鄂新亚厄快姨北修控制讥码戚氓FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Impurity Limit Establishment:Examples Simvastatin Tablets USP.Limits for SV RCA and SV RCB,Simvastatin(Zocor):A lipid-lowering drug approved by FDA in Dec.1991.It reduces cholesterol by inhibiting an
29、enzyme in the liver(HMG-CoA reductase)required for the production of cholesterol.Other statins include Lovastatin(Mevacor),atorvastatin(Lipitor),fluvastatin(Lescol),and rosuvastatin(Crestor).SV RC A and SV RC B were controlled at NMT0.5%and 0.1%,respectively before.However,the results form the long
30、term stability test exceeded the limits.SV RC B,Degradation Product:Proposed to increase the limit from 0.1%to 0.2%.Rationale:The ICH guideline Q3B(R):QT for degradation products can be 0.5%or 200mg TDI,whichever is lower,for the drug with MDD of 10-100mg.MDD for Simvastatin is 80mg.QT can be 0.25%.
31、,抗矢烩粹旧辽喜鸟卫氛香俞坝倡粒胁袁芦顿仿爆稽笛拳袍钡蛮贯钧规娶毫FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Impurity Limit Establishment:ExamplesBupropion ER Tablets:Justification for Increasing Limits,The limit for RC m-chlorobenzoic acid in Bupropion Hydrochloride ER Tablets is proposed to increase from 0.3%to 0.5%.Rationale:Bupropion is extens
32、ively metabolized in humans,rats and dogs.Metabolism studies in human indicated that bupropion was metabolized to m-chlorohippuric acid,erythro-amino alcohol(EB),threo-amino alcohol(TB),hydroxy metabolite(HB)(references 1-3).It was obvious that m-chlorohippuric acid,which is excreted as the major ur
33、inary metabolite,was resulted from oxidation of the bupropion side chain to give m-chlorobenzoic acid followed by conjugation with glycine.Other aminoalcohol metabolites such as EB,TB and HB are formed from hydroxylation nof the tert-butyl group of bupropion and/or reduction of the intact parent ami
34、noketone.This metabolism pathway has been confirmed by the fact that the metabolism in rats and dogs gave predominantly m-chlorohippuric acid and m-chlorobenzoic acid as the metabolites,which are formed from side chain oxidative cleavage.The FDA guideline for impurities for ANDAs(See Guidance for In
35、dustry.ANDAs:Impurities in Drug Substances)indicates that the impurities that are significant metabolites do not need further qualification.It is considered reasonable to increase the test limit from 0.3%to 0.5%for BP RC2(m-chlorobenzoic acid).,裙倪糖摊讹尼励判喳庆渍厅谊筒臼停漾襟做垃贼槽林菏冷休镣荆庞哮恃香FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控
36、制要求,Impurity Limit Establishment:ExamplesSynthetic Impurities:No Need to Monitor/Report in DP Specifications,Response form FDA on this type of question:Synthetic impurities need not be reported or monitored for release and/or stability testing of the drug product.Thus,no drug product limits for drug
37、 substance process impurities need be included in the drug testing protocol.Rationale:Synthetic impurities are generated during the manufacturing process of the drug substance.They are controlled in the drug substance specification.They are not expected to increase during the production and storage
38、of the drug product.,澄淹沁柠盘营弄沤慕无瑟悄蔷剿段虑戳批挽溢葛袋枪檬姿烂铜除犹庸溅笑FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Impurity Limit Establishment:Examples Semi-Synthetic or Synthetic Chemical?,“Why is the FDA asking us to qualify an impurity observed in this semi-synthetic drug substance?Arent semi-synthetics excluded from the recommen
39、dations?”Rationale:It depends on how far the drug substance is from the naturally derived source material.In general,drug substances separated from the source material by one or two chemical manipulations are still excluded from the recommendations.However,the Agency believes that those drug substan
40、ces separated from the source material by several synthetic steps resulting in multiple isolated and purified intermediates resemble traditional chemicals more than they resemble classical semi-synthetic moieties.Hence,the new recommendations would apply to such drug substances.,巴妆曝卿粒陵鬃峡絮箩畅庶涸补再蜡饱肢航移
41、遭浙司坠苏寥谦昨孝闸啪酗FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,Impurity Limit Establishment:Examples Clyndamycin.Semi-synthetic or Synthetic Chemical?,燃旺舌惭抱夏耳机脐敲二气播几抉邑营称扦伞螟恳劫务妄络褪售屉迂宽蛋FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,案例分析：有机杂质控制限度设置和论证 卡托普利（Captopril)原料药的合成路线,凡忙殷疽蹲曳扦峭凰呐垃宜劳岁顶舍隙蒋粹醉萨钱剖贬盖圾肩唯激赡缸惊FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,卡托普利（Captopr
42、il）有机杂质控制限度的设置,植旅淌矩罗衔佩育漫擎吴郡赂学糙剩葡放综骤层幂趾曝遁沾佰竟腥犹燃棚FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,卡托普利（Captopril）有机杂质控制限度的设置,美国药典和欧洲药典都发表了有关卡托普利原料药的正文。根据美国药典正文，Captopril disulphide 杂质控制限度不超过1.0%，而其它单一杂质不超过0.2%，总杂质不超过0.5%。欧洲药典正文把杂质A,B,C,D,E和F作为特定杂质控制在不超过0.15%（其中例外的是杂质A控制在1.0%，杂质F控制在0.2%），非特定杂质控制在不超过0.10%，总杂质不超过1.2%。如果原料药生命符
43、合美国或欧洲药典标准，通常必须符合该药典正文的每一项要求。然而，对于与合成路线毫无关系的药典杂质，在实验测试结果显示“None Detected未检出”的基础上，可以从合成路线和化学反应机理的角度进行论证，提供足够理由说明在原料药标准中可以不设限度进行常规控制。下面以声明符合美国药典标准的卡托普利为例来说明如何提供适当的理由对所指定的标准进行论证。从化学反应机理的角度考虑，杂质B和D产生于含溴的原料，与康乐化学公司的合成路线无关。标准规格中勿需设定限度来控制杂质B和D。卡托普利的最高剂量为450毫克/日。根据ICH指导文件Q3A(R)，原料药的报告限（Reporting Threshold)为
44、0.05%，鉴定限（Identification Threshold）为0.10%，论证限(Qualification Threshold)为0.15%。原料药中的控制限度设置如下：已知杂质C和E中单一已知杂质不超过0.1%，杂质A不超过0.5%，杂质F不超过0.2%，单一未知杂质不超过0.10%，总杂质不超过0.5%。此杂质控制限度符合或紧于美国药典要求，也与ICH和原料药厂家的要求一致。,扮预畔半表衰稿渤烁匀怂兵调侵涡惰遁啥窖边森凡战抱锯温揩墩烃于陨毖FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,练习-杂质控制限度的设置和论证,Michelle is working in a ge
45、neric pharmaceutical company to develop a drug product called OME for ulcer disease.She adopts the European Pharmacopoeia HPLC method to analyze the drug substance and observed known EP impurities A(0.25),B(0.46%)and C(0.20%),and an unknown impurity 1(0.18%).The maximum daily dose for OME is 120mg.I
46、t is reported that impurity B is a degradation product and metabolite,impurities A is also a degradation product,while impurity C is a synthetic impurity.Table 1.ICH Thresholds for Impurities in New Drug Substances,议缄景筑茂碑再喇绽沙饺蒜唤壮粮鲍评霄疼兄阮溺宙共腾珐尹仕槽忙疯贫FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,练习-杂质控制限度的设置和论证,Table 2.IC
47、H Thresholds for Degradation Products in New Drug Products,*Take the lower figure,%or total daily intake(TDI),带浦邢辆摩蒲赠椭搽妙产关肆穴电框汉散掇看遏庆凯怒遇酌哄钒它犹事惰FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,练习-杂质控制限度的设置和论证,Use the above Tables 1 and 2 as references and other knowledge you learned from this course to establish appropriat
48、e controlling limits and fill into Table 3 for Impurities A,B and C for both drug substance and drug product if necessary.It is not required to establish a limit to control impurity C for drug product.However,the HPLC method for degradation products should be capable of detecting and separating impu
49、rity C from other impurities.Why?Why can a limit for a degradation product be considered qualified even it exceeds the ICH limit?,算馆间廊兰拾渴吩秀付锡仍澄讲析祈添瘁吁询淖作病细侠竖儿邹淬蓬康尚FDA对药物杂质的控制要求FDA对药物杂质的控制要求,FDA对药物杂质的控制要求 原料药与成品药中的残留溶剂,1997年，ICH制订了“Q3C杂质：残留溶剂的指导原则”。美国药典（USP）2008年修正了第节，重新命名为残留溶剂（Residual solvents）。ICH将
50、药品生产及纯化过程中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4类。第1类溶剂：指已知或极可能对人体致癌和对环境有害的溶剂，在药品制造过程中必须避免使用。其残留量必须严格控制在规定的范围内。第2类溶剂：指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，可以选择适当的方法并建立一定的限度进行控制。第3类溶剂：指对人体低毒的溶剂，可用于生产过程中。其残留溶剂的量如果不高于0.5%则无需论证。未分类溶剂：指目前没有足够毒性资料的溶剂，如异丙醚（Isopropylether）。由于无响应的“允许日接触量”（PDE）资料，生产厂商在使用时必须提供这些溶剂在制剂中的残留水平，以及对产品安全影响的论证报告，或者根据
