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1、非专利药（ANDA)申请总述,王海青2012年5月,大 纲,1、仿制药简述专利药vs仿制药的概念仿制药市场展望印度药业的优势分析,大 纲,2、法律基础FD&C Act Section 505(j)仿制药21CFR Part 314 Subpart C-仿制药（ANDA）21CFR Part 314 Subpart D-FDA收到申请后的行为21CFR Part 314 Subpart E-新药的听证程序,大 纲,3、中国企业申请仿制药 ANDA路径图成功的基础申请路径图文件系统的准备和检查 ANDA申请文件完整性和可接受性清单ANDA的电子申请,大 纲,4、其他上市后的报告5、总结,1、仿制药
2、简述,什么是专利药？,专利药：产品受专利保护，在保护期限内只能由专利拥有人生产、销售。药物专利的种类：配方制备：剂型以及药品（控释、缓释等）化合物：新化合物，形态（晶型等）、粒径（影响溶出速率）、选择性专利、活性代谢物等剂量方法或工艺适用（比如治疗相对预防）药物输送-通用还是靶向器械,什么是仿制药？,仿制药（Generic Product）是相对参照药物（Reference Listed Drug）而言的，参照药物可以是专利药也可以是其他仿制药授权式非专利药（authorized generic product)：专利药公司在专利块到期的时候申请的仿制药，自己生产或者授权给下属机构。申请比较简
3、单，通常没有单独的ANDA号码，而是包括在专利药的NDA中。狭义的仿制药：专利药公司以外的公司在专利过期后，或者是合法取得专利药公司的授权而生产的药品。与专利药在如下方面具有可比性：剂型，安全性，剂量，用药途径，质量，药物表现和适用症.FDA:仿制药一般不需要动物和人体临床数据来证明安全性和有效性。仿制药申请人应该用科学的手段来证明该仿制药与参照药是生物等效的，一种方法就是用24到36个健康志愿者来评估。,全球医药工业收入及展望,全球年度药品支出,2015年预计达到约1.08万亿美元,来源：Sun Pharmaceutical 2011 年报,全球医药工业收入及展望,年度药品支出 地域,新兴医
4、药市场：中国，印度，巴西，俄罗斯，土耳其，委内瑞拉，泼辣，阿根廷，墨西哥，越南，南非，泰国，印尼，罗马尼亚，埃及，巴基斯坦，乌克兰,全球医药工业收入及展望,品牌药仿制药及其他,注：1、仿制药包括品牌仿制药2、其他包括非处方药和未分类的药物,印度药业,印度药业2011年收入：260亿美元，其中仿制药出口110亿美元药业整体9.5%及仿制药17%的年增长率新加坡于2010年开设印度仿制药快速注册通道成功占领美国仿制药市场并不断稳固,印度药业的优势分析,政府的大力支持诺华制药 vs 印度政府：对Gilvec,一种专利药的不同的盐是新的专利药还是仿制药的争执2006年印度专利局驳回专利申请，并已经两次
5、驳回诺华的上诉。制药工业的整合自由市场经济降低贸易壁垒全球顶尖的IT业,来源：CCI(Corporate Catalyst India)2012-03报告,印度药业的优势分析,雄厚的技术基础合成化学的专家 逆向仿制的长久历史 从70年代初印度专利法修订后开始成本优势相对较低的成本：基建和熟练的员工巨大的资源优势大量的科学家英语作为母语的优势大量从北美以及欧洲返回印度的人才,印度药业的优势分析,强劲的民族工业不断提高的国际注册/法规方面的理解高质量且产能丰裕的生产能力速度强烈的企业家精神对印度医药工业增长和被国际认可的渴望快速的学以致用 充足的资金支持近十几年股市的前所未有的增长继续在医药工业保
6、持牛市（销售、NDA申请/批准数量）,2、法律基础,法律基础,联邦食品、药品和化妆品法 第505 节Food Drug&Cosmetic Act(FD&C Act)(Section 505)联邦法规Code of Federal Regulations(21CFR)指南Guidance Documents,法律基础 药品食品法 Section 505,505(b)(1):新药申请包括完整的安全性和有效性资料（同时还有其他资料）。数据归申请人所有或者申请人有权引用。505(b)(2):新药申请包括完整的安全性和有效性资料，但是至少有一些资料并非申请人拥有或者可以引用。可以用来申请对已注册药品的改
7、变，如不同的盐、醚，新的化合物，新的剂量，新的用药途径等505(j):简略新药申请(仿制药)包括的资料可以证明该仿制药与参照药物与以下等方面等价，如原料，剂型，全性，含量，用药途径，质量，标签等等。,法律基础 药品食品法 Section 505,法律基础 联邦法规21CFR,法律基础 联邦法规 21CFR,CFR Title 21 Food and DrugsChapter I FDA Department of Health and Human ServicesSubchapter D 人用药物Part 314 向FDA申请新药Subpart A 通用条款Subpart B 新药申请Subp
8、art C 简略新药申请,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.92 适用药品,Sec.314.92 可适用于仿制药申请的药品（a）可适用于314.93条款中限定的产品（1）和参照药（于314.3中定义）完全一样的药品：原料药，剂型，含量，用法，使用条件，剔除还在市场专享期（exclusivity)内所以无法批准新的仿制药，或者专利被忽视（3）按10.30和314.93进行申请并由FDA认可的药物（与参照药相比有变更）,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.93 变化,Sec 314.93 要求变更（仿制药与参照药相比）的申请（Petition to request a
9、 change from a listed drug）(a)如申请药物与专利药有区别，FDA只接受本条款下(b)列出的变化，包含有其他变化的ANDA申请将不被批准。(b)如果ANDA与专利药有如下所述的变化，申请人必须事先获得FDA批准，以顺利递交该ANDA申请：使用方法，剂型，含量，或者联合用药（combination drug,多活性成分）中的一种活性成分被替代,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.93 变化,Sec 314.93 要求变更的申请(c)为获得FDA批准可以递交如(b)所述的ANDA申请，申请人应根据10.20的要求，按照10.30的格式递交一份预申请，该预申请
10、应包含10.30以及本条款(314.93)要求的内容。如10.20和10.30的要求与本条款不一致，以本条款为准。,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.93 变化,Sec 314.93 要求变更的申请(d)预申请人应注明专利药，提供一份待申请的仿制药和一份该专利药的标签、说明书的文件(labeling)，并提供其他信息说明该仿制药与参照药的活性成分相当（对于联合用药中的活性成分变化，如不同的酯或者盐）(e)FDA会在收到此申请的90天内批准或者拒绝接受。,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.94 内容和格式,Sec 314.94简略药品申请的内容和格式传统的递交方式
11、要求3份相同的材料，分别用于存档，审核和存放在生产商所属地FDA的办公室。(a)仿制药申请(b)需要进行DESI(drug efficacy study investigation)审核的的药品 针对1938到1962年进入市场的药品和其他一些药品(c)空白(d)简略药品申请的格式,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.94(a)仿制药申请的内容,申请人应递交如下资料356h申请表目录仿制药申请的基础，申请中必须标明用于生物等效性研究的参照药。申请应包括：参照药名称，剂型，剂量。如与参照药物有变更，参照药应为按照10.30或者314.93申请且由FDA批准的预申请中的参照药。声明该
12、参照药是否还享有市场独享期-505(j)(4)(D)基于10.30或者314.93的申请（有变更），表明预申请的编号（FDA号码）及FDA的批准函,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.94(a)仿制药申请的内容,使用条件：仿制药与参照药应一致，并参照两者的标签活性成分对于单活性成分仿制药，提供资料说明该活性成分与参照药的相同，并参照两者的标签对于联合用药，提供资料说明活性成分与参照药的相同或者变更已按照314.93进行申请并被其批准，并参照两者的标签用药方法，剂型和剂量提供资料说明仿制药与参照药相同，并参照两者的标签,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.94(a)仿
13、制药申请的内容,生物等效性研究提供完整的BE报告说明仿制药与参照药生物等效对按照314.93进行的仿制药申请，按FDA要求提供完整的BA、BE及其他报告对每个BE案例，提供分析和统计所使用的方法标签提供仿制药和参照药标签并比较,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.94(a)仿制药申请的内容,化学、生产和控制(CMC)如314.50(d)(1)所述，提供除了批纪录母本以外的原料药，制剂资料及环境影响-(v)如辅料有变化，提供该辅料的详细内容 注射剂，眼、耳药及局部用药样品，包括原料，产品和标准品其他文件按314.50(g)要求，如引用的信息，翻译件（如原本为非英语）等,Subpar
14、t C 仿制药申请（ANDA)314.94(a)仿制药申请的内容,专利认证 Patent Certification仿制药申请必须要包括专利认证文件-基于申请人的认知，该文件声明如下所列认证的一种Paragraph I Certification 没有专利Paragraph II Certification-专利已过期Paragraph III Certification 专利到某一日期过期Paragraph IV Certification 专利无效，无法执行，或者待申请仿制药不会损害现有专利财务声明（part 54）Financial Certification提供临床试验执行人（负责治疗
15、和评估）的名单，主要是保证执行人和申请人没有直接的利益关系,Subpart C 仿制药申请（ANDA)314.96 待批准申请地修订,已递交但是待批准的仿制药申请可以进行修订，修订文件的递交应该包括除了在原来申请中包括的BE研究报告以外的所有新的数据的完整报告。包括了重要补充信息的申请，会延长该仿制药申请的审核时间。申请人应该同时递交一份声明，声明已有一份同样的文件已递交申请人所在地的FDA机构。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.101 递交ANDA申请并获得号码,(a)FDA会在收到申请的60天以内决定该申请是否可以注册并获得进一步的审核。如果不存在如(d)或者(e)中间的
16、情况，FDA会接受注册申请并以书面形式通知申请人。正式接受申请的时间是收到申请的第60天，然后开始180天的审核期。注：由于大量的ANDA申请积压，FDA发布了新的规定，要求一定的审核费用，费用的数量由当年的ANDA审核数量（该数量由FDA决定）来确定。如果FDA决定不接受该ANDA申请，FDA会书面通知申请人并告知原因。申请人可以书面回复FDA（30天以内）要求非正式会议。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.101 递交ANDA申请并获得号码,(b)在初审之后，无论FDA是否允许该申请的注册，FDA会议书面的形式通知申请人。(d)以下情况FDA可能会拒绝接受申请：无申请表，内
17、容格式不合要求，内容不完整，缺少环境评估报告（25.40或者25.30/25.31)，翻译件不准确、完整，缺少声明（非临床试验符合part 58要求或者不符合的原因的，临床试验符合part 56或者50的要求，或者不符合的原因的）(e)以下情况FDA会拒绝接受申请：该药品属于Public Health Service Act(42 U.S.C.201et seq.)和subchapter F管辖的范围，或者该药品已有仿制药且还在5年市场独享期内(e)FDA收到申请后180天（以及因为补充修订可能有的延长）会批准，或拒绝申请但是给与申请人一个听证会的机会以答复FDA的全面回复信件（complet
18、e response letter）。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.102 FDA和申请人的沟通,可以是电话，书信或会议。所有记录应保留。对审核过程中发现的相对容易改正的问题（如CMC和申请程序上的问题），FDA会及早通知申请人。其他主要的问题则主要是通过全面回复信件。90天会议 不适用于ANDA申请审核后会议其他会议,Subpart D FDA收到申请后的行为314.106 海外数据,如果符合下列条件，用作唯一申请依据的海外数据可以被批准。海外数据适用于美国的人群以及医疗程序研究由被认可的研究机构完成FDA不一定对研究机构进行现场检查即可接受该数据，或者在FDA认为有进
19、行现场检查的必要时，该数据能通过现场检查或者其他合理的方式的验证。如果申请完全依赖海外数据，FDA鼓励申请人与FDA进行“申前”会议。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.110 全面回复信件,Complete Response Letter全面回复信件包括审核发现的缺陷，表明FDA已经完成数据的审核，数据不足，以及FDA的建议。申请人的行动重申请撤回申请要求听证会申请人没有行动：超过1年没有回复，FDA认为申请人撤回申请，发出书面通知。申请人应在收到此信后30天内回复没有及时答复的合理原因，否则申请撤销。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.122 参照药已撤市的
20、简略申请,以已撤市药品为参照药的ANDA申请，申请人必须提出请求，已确定参照药是否因为安全性或者是有效性的原因撤市。收到请求后，FDA会根据314.161确认参照药是否因为安全性或者是有效性的原因撤市。如果参照药因为安全性或者有效性的原因撤市，ANDA将不被批准。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.127 拒绝批准ANDA,生产、包装、检验药品的方法或者厂房设施无法确保产品的质量ANDA申请中的数据/资料不足以显示每个待批准的使用条件已经在参照药中被批准。如果药品只有一个活性成分，数据不足以证明待批准的活性成分和参照药一样；或者对多成分的药品而言，数据不足以说明活性成分与参照药
21、一致，或者没有活性成分变更的预申请。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.127 拒绝批准ANDA,对于用药方法，剂型或者浓度与参照药一致的ANDA，数据/资料不足以证明；对于不一样的，没有预申请对于有变更的ANDA，申请缺少FDA要求的资料。BE数据不足；如有变更，申请资料不足以说明新的活性成分与原来的产品有相同的药理和治疗效果。,Subpart D FDA收到申请后的行为314.127 拒绝批准ANDA,ANDA申请与参照药的标签不一致-资料不足辅料、配方不安全，可能引起安全性或者有效性的问题，比如更改辅料因而产品不符合药典，使用从未在此种用药方法中批准使用的辅料，等参照药由
22、于潜在安全原因已经被撤市或者暂时中止供应申请人或者进行BE研究的合同方拒绝接受FDA检查,Subpart E 新药的听证程序314.127,听证会的通知直接送达申请人或者在Federal Register上发布。申请人在收到通知（或者FR上的公布日期）内30天内书面回复FDA要求听证会的召开并在60天内提供完整的研究资料（主要是临床资料）,3、中国企业申请仿制药 ANDA路径图,成功的基础,成熟的GMP环境：人员，设施，设备，研发能力目标产品的选择经济支持,ANDA路径图,ANDA的申请资料主要分为：原料药制剂BE研究行政信息,ANDA路径图 原料药,对仿制药的原料有透彻的了解314.50(d
23、)(1)(i)USP原料非USP原料药(DMF)杂质：工艺杂质和降解产物，应作强降解试验；基因毒性杂质；残留溶剂；重金属是否光学化合物晶形粒径分布稳定性,ANDA路径图 制剂,前期准备获得参照药品逆向研发。辅料的选择包装的选择分析方法的发展和验证质量标准的确定工艺参数的优化：制粒，干燥，混合，压片，包衣等,ANDA路径图 制剂,实验批（至少为待批准批量的10%）测试并放行溶出度研究：可搜索FDA网站的溶出度方法数据库，应尽量做多酸度条件下的溶出。稳定性试验，用于将来对有效期的支持用于BE研究验证批（正常批量）工艺验证稳定性,ANDA路径图 BE研究,常见问题公司需要在FDA注册吗？要有GMP检
24、查吗？把药品送去美国做研究需要什么手续？在哪里做？怎么做？需要多少受试者受试者的要求是什么？性别，年龄，种群等怎么确定BE研究方案符合FDA的要求以避免资源浪费？,ANDA路径图 BE研究,公司需要在FDA注册吗？要有GMP检查吗？把药品送去美国做研究需要什么手续？在美国有代理公司不需要有注册及GMP检查在正式开始BE研究前需要开IND，产品用于研究目的进入美国,ANDA路径图 BE研究,在哪里做？怎么做？需要多少受试者？受试者的要求是什么？怎么确定BE研究方案符合FDA的要求以避免资源浪费？可以在新加坡或者是印度做，但是考虑到可接受性，以在美国作为佳。在确定研究方案前，应从FDA网站仔细察看
25、对照药的临床数据，以确认是否有特殊作用人群。如果参照药有食品效应研究的话，或者即使参照药没有，但是食物可能对药物的释放和吸收有影响的时候，仿制药也要进行该研究。,ANDA路径图 BE研究,在哪里做？怎么做？需要多少受试者？受试者的要求是什么？怎么确定BE研究方案符合FDA的要求以避免资源浪费？BE方案执行前应该由FDA审核，以确保数据的完整性和可接受性Bio-waiver可能可以获得,文件系统的准备和检查ANDA的递交以及审核简图,ANDA递交,ANDA预审,可接受且完整,是,否,要求现场检查,CMC内容审核,标签审核,BE研究报告审核,文件系统的准备和检查Review Checklist,该
26、检查清单会按季度更新并发布在FDA OGD的网站上按清单检查，确认包括所有需要的信息如有缺陷，回复必须在10个工作日内上交OGD。,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,1.1.2 356h表一定要包括与生产活动有关的所有相关厂家，包括原料，制剂以及外包实验室的名称、功能，以及每个厂商的联系人名参照橙皮书“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,”来确定参照药的拥有人,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,1.2 Cover Letter电子注册不
27、需要1.2.1 Form FDA 3674(PDF)Compliance with Section 402(j)ofThe Public Health Service Act,Added By Title VIII of The Food and DrugAdministration Amendments Act of 2007应由BE研究方提供相关证明存档,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,Table of Contents1.3.2Field Copy Certification电子注册不需要1.3.3Debarment Certification GDE
28、A Generic Drug Enforcement Act of 1992(GDEA)需要原始签名申请人必须声明不会雇用任何按GDEA 306(k)(1)和(2)不得从事制药行业的组织或者个人，并声明负责研发和申报ANDA的员工在过去5年内没有违反GDEA 306(k)(1)和(2)规定的被FDA禁止从业的人员名单可以通过书面申请获得-Division of Compliance Policy(HFC-230),文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,Table of Contents1.3.4Financial Certification1.3.5Patent
29、Certification 1.4.1 ReferencesDMF授权信，Type II 原料，Type III包材美国代理授权书，如果有代理，代理也必须要在356h表上签名1.12.4Request for Comments and Advice如果需要自己的商标或者品牌，需要一个单独的电子申请,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,1.12.11Basis for Submission1.12.12Comparison between Generic Drug and RLD-505(j)(2)(A)Conditions of Use原料，辅料，用药方法，剂型
30、，剂量1.12.14Environmental Impact Analysis Statement申请人应声明生产活动符合联邦、州以及当地环保法规。一定要有签名根据21CFR 25.31要求豁免,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,1.12.15Request for Waiver 要求不做BE研究1.14.1Draft Labeling4 copies of draft labeling if not electronic1 side by side by side labeling comparison of containers and carton wi
31、th all differences highlighted and annotated1 package insert(content of labeling)submitted electronicallyElectronic submission requirements All ANDAs submitted after June 8,2004,are required to provide labeling in electronic format,文件系统的准备和检查Module 1 Administrative,1.14.3Listed Drug Labeling1 side b
32、y side labeling comparison of package and patient insert with all differences annotated and explained1 RLD label and 1 RLD container label,文件系统的准备和检查Module 2 Quality Overall Summary,2.3.S Drug Substance2.3.P Drug Product2.7 Clinical Summary(BE)这些文件应该是PDF格式，可以执行搜索功能，即从word文件转为PDF文件。扫描的PDF文件也必须进行加工以便进
33、行文字搜索。,文件系统的准备和检查Module 3 Drug Substance/Product,3.2.S Drug Substance3.2.P Drug Product生产商信息应该和356h表格一致，并列出CFN,FEI或DUNS号码。如有美国代理，需加上其名称成品稳定性数据应包括：加速稳定性试验：4个数据点（0，1，2，3月）或者3 个数据点（0，3，6月）加上12个月的长期稳定性数据,文件系统的准备和检查Module 3 Drug Substance/Product,3.2.S Drug Substance3.2.P Drug Product生产商信息应该和356h表格一致，并列出
34、CFN,FEI或DUNS号码。如有美国代理，需加上其名称以表格形式提供辅料供应商的名称和地址，以及供应商的COA在S43和P53加上声明，同意如有需要，样品可以被提供给FDA；另外，即使是药典方法也需要做方法确认。成品稳定性数据应包括：加速稳定性试验：4个数据点（0，1，2，3月）或者3 个数据点（0，3，6月）加上12个月的长期稳定性数据,文件系统的准备和检查Module 3 Drug Substance/Product,3.2.R 3.2.R.1.SExecuted batch records3.2.R.2.S Comparability protocol3.2.R.3.SMethods
35、validation package3.2.R.1.P.1Executed batch records3.2.R.1.P.2 Information on components 用于生产试验批的原辅包材的COA，3.2.R.2.PComparability protocol3.2.R.3.PMethods validation package,文件系统的准备和检查Module 5 Clinical Study Reports,文件系统的准备和检查Module 5 Clinical Study Reports,文件系统的准备和检查Module 5 Clinical Study Reports,文
36、件系统的准备和检查Module 5 Clinical Study Reports,文件系统的准备和检查2011年被FDA 拒绝接受ANDA的原因,(63)申报格式缺陷(40)BE缺陷(27)辅料问题(23)稳定性数据缺陷(19)临床研究缺陷(15)包材缺陷(15)其他小缺陷(07)其他CMC缺陷(05)Not Q1/Q2 注射用药物(05)Not Q1/Q2 局部用药(03)Not Q1/Q2 鼻部用药(02)错误的申报基础,ANDA的电子申请,eCTD准备通过eCTD递交或者是Gateway递交eCTD通过邮寄的方式递交Gateway（ESG）通过网上递交Providing Regulato
37、ry Submissions in Electronic Format General Considerations,4、其他,上市后的报告,314.80 产品负面反应报告15天报告 for serious and unexpected15天报告 跟进定期负面反应报告 批准后头3年每季度报告，3年后每年报告此类报告应保有10年，包括所有原始数据和交流信件。如果申请人无法建立并保留此类报告，FDA可能会收回批准。,其他上市后报告,Field Alert 3 个工作日内报告可以通过电话或者其他快速的工具通知，并用书面形式跟进有可能导致产品混淆的事故任何细菌污染的事故，或者已进入市场流通的药品发现明显的物理化学变化或无法达到质量标准。,其他上市后报告,Annual Report(IND&ANDA)Supplement CBE 0,CBE30,PASFDA指南Changes to An Approved NDA and ANDABACPAC ISUPAC IRSUPAC MR,?,谢谢！,
