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1、,雌激素的临床应用,郁 琦,妇产科,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗功能失调性子宫出血辅助生育绝经后激素治疗其他,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,相关腺体,皮层下丘脑：垂体促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素雌激素（E2）孕酮（P0）睾酮（T0）蛋白激素抑制素-激动素（Inhibin-Actin）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用,
2、提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,定义,原发闭经：满16周岁有第二性征未来月经满14周岁无第二性征继发闭经：持续3个周期或6个月以上未来月经生理闭经：妊娠、哺乳等,诊断顺序,取血检查生殖激素水平孕激素试验来月经：雌激素水平正常即生殖内分泌轴有功能但功能异常，考虑无排卵、PCOS或闭经泌乳等不来月经大剂量雌激素孕激素试验不来月经：生殖道原因：畸形、宫腔粘连来月经生殖激素测定结果FSH、LH高，E2低：卵巢性FSH、LH正常，E2低：中枢性,用药方法,黄体酮撤退为确保效果，应采用注射针剂黄体酮20mg，肌肉注射，每天一次，3天大剂量雌激素人工
3、周期补佳乐3毫克，QD，21天，最后3天肌注黄体酮20毫克，QD如无出血，重复一次,孕激素试验（）,说明问题体内有一定雌激素水平生殖道正常可能疾病多囊卵巢综合征闭经泌乳综合征绝经或卵巢早衰前期其他一过性HPO轴功能紊乱,孕激素试验（），雌孕激素试验（）,说明问题生殖道异常可能疾病先天性无子宫、阴道或宫颈闭锁后天性子宫内膜破坏多次刮宫致内膜损伤炎症致内膜破坏：结核,孕激素试验（），雌孕激素试验（）,说明问题体内没有雌激素生殖道正常可能疾病卵巢性（FSH和LH高，E2低）卵巢早衰绝经中枢性闭经（FSH和LH正常或低，E2低）下丘脑垂体功能低下，低促性腺激素性闭经,原发性闭经,治疗目的促进并维持生殖
4、器官发育促进并维持第二性征发育用药方法卵巢性和下丘脑垂体性闭经补佳乐12mg/日21天，后10天加用MPA4mg/日伴先天子宫缺如者单用戊酸雌二醇12mg qd单纯先天性无子宫，卵巢功能正常者不需补充雌激素,继发闭经,中枢性（继发性低Gn性闭经）特发性下丘脑垂体功能低下手术后治疗同原发性低Gn性闭经卵巢性（继发性高Gn性闭经）药物：雷公藤、CTX手术或放疗卵巢早衰生殖道性手术性：子宫切除，内膜破坏感染性子宫内膜破坏,降调节,垂体促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症,GnRHa治疗可导致绝经期症候群,发生率：90（自然绝经为25）症状：血管运动症候群泌尿生殖系症状神经精神症状骨质疏松症6个
5、月BMD可下降5停药后不易恢复,雌激素作用的“窗口”假说,E2浓度（pg/ml）,0,20,40,60,80,100,组织对雌激素的反应性,雌激素依赖性疾病的反应性,骨,血管运动症状,阴道上皮,血脂,肝蛋白合成,低浓度雌激素刺激组织,需高浓度雌激素刺激,乳腺癌,子宫肌瘤,子宫内膜异位症,用法,HRT缓解GnRH-a的绝经期症候群戊酸雌二醇1mg或/日加MPA2mg/日HRT不会降低GnRH-a的疗效HRT应考虑个体、种族差异定期监测乳腺和子宫内膜,精神神经性厌食症（Anorexia Nervosa）,常见于少女16岁以上在校学生中的发生率约1：90病因仍不清楚，生物、社会、与精神等因素所致,精
6、神神经性厌食症临床表现,体型改变、消瘦、体重减轻超过体重的15%怕冷、乏力、皮肤干燥、在体重减轻的同时发生闭经有人怕发胖而自已诱发呕吐,精神神经性厌食症处理与预后,逐步促进饮食由少至多，如短时间予过多食物，会造成转氨酶的突然升高，电解质失去平衡而死亡应用抗抑郁药，如百优解等，剂量应大于一般抗抑郁治疗人工周期如要求生育，再给予诱发卵泡发育与排卵约48%月经、体重及精神状态恢复正常，30%疗效属中间型，20%反应差，2%死亡,卵巢早衰定义,继发性高促性腺激素性闭经40岁之前卵巢功能衰退,*,*,*,各年龄段正常对照和卵巢早衰患者皮质骨骨密度的比较,*p0.05,各年龄段正常对照和卵巢早衰患者松质骨
7、骨密度的比较,各年龄段松质骨骨密度两组之间p值均小于0.05,青年低雌激素状态,骨量峰值正在形成各生殖器官需雌激素维持疾病状态的持续性卵巢早衰基本为不可逆疾患缺乏雌激素的时间越长，处于低生活质量状态的时间越长更需要进行激素治疗,用药方法,由于年龄原因，适当增加剂量的必要性用药方法（周期）：补佳乐1mg2mg Qd21天，后10天加用安宫黄体酮4mg Qd,病例1,患者，25岁月经：4-5天/28天2年前由于学习紧张，压力较大，体重从55公斤下降到40公斤，之后出现闭经当地：人工周期治疗3个月，停药后又出现闭经查体：子宫略小，双附件未触及异常，激素测定：FSH：1.3MIU/ML；LH：1.1m
8、iu/ml；E2：11.3pg/ml,T：16ng/dl；PRL：12.2ng/mlB超：子宫4.23.42.5，内膜0.2cm诊断下丘脑-垂体性闭经，给予雌孕激素周期替代及百优解20mg/日治疗，并嘱加强营养，增加体重。治疗半年后，体重恢复，停用各药物，自然月经,病例2,患者，38岁，因闭经3年伴头痛4个月而就诊平素月经规律，G3P1，近3年无明显原因出现闭经，外院给予黄体酮撤退，无出血，然后给予人工周期治疗3个月，月经规律，停药后又闭经近4个月出现头痛，呈持续性，无恶心，呕吐查体：双乳泌乳（+），子宫略小，双附件未触及异常辅助检查激素测定：FSH：2.2miu/ml；LH：1.3miu/m
9、l；E2：20.7PG/ML；PRL：98.7ng/ml；T：16.3ng/dlB超：子宫正常大小，内膜厚2.0mmMRI：垂体微腺瘤，诊断：垂体微腺瘤给予溴隐亭2.5mg，每日两次口服。3各月复查PRL：18.3ng/ml,用药第4个月月经来潮，无泌乳，现服用溴隐亭1.25mg/日，月经正常，无头痛，视力模糊患者有典型闭经，泌乳等高泌乳血症，用药之前要明确诊断，该患者闭经是由于垂体微腺瘤所致,病例3,患者，23岁，未婚，13 5-6/28天，量中，痛经（-）2年前出现月经不规律，周期延长45-90天，现闭经6个月就诊在当地医院给予人工周期治疗3个月（乙烯雌酚+安宫黄体酮）。用药期间月经规律，
10、停药后又出现闭经查体：面部痤疮，乳周及脐下见数根长毛，泌乳（-）激素测定：LH：12miu/ml；FSH：6.7miu/ml；T：80ng/ml；E2：45.3pg/ml；PRL：16.4ng/ml。B超提示：子宫正常大小，双侧卵巢每个切面均见10个以上卵泡，最大直径1诊断：多囊卵巢综和征闭经的第一项试验性治疗是孕激素试验，应该首先采用，该患者闭经是由于无排卵所致，不应该采用雌孕激素周期治疗，而应在诊断明确的基础上，采用达英-35,宫腔粘连,宫腔粘连,雌激素治疗,5例患者：闭经、性激素水平正常、基础体温双向、大剂量雌激素人工周期无撤退治疗方法宫腔镜分离粘连，上环补佳乐34mg，3/日，连续治疗
11、3个月，不停药3个月后孕激素撤退注意肝功恢复规律月经,宫腔镜电切,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,克罗米酚促排卵原理,抗雌激素、弱雌激素作用通过负反馈促进垂体卵泡刺激素分泌增加,基础体温、激素水平与子宫内膜,常规用法,月经第5天起每日服用克罗米酚50150mg，共5天一种剂量确实无效加量基础体温测定和/或周期21天时测定孕激素的方法明确患者是否有排卵,克罗米酚促排卵合并用药,补充雌激素内膜薄宫颈粘液异常FSH或HMG：卵泡发育不好,雌激素用法,CC月经第5天开始，服用5天补佳乐1mg2mg，月经第8天开始每天1次，连用21天不可应用乙烯
12、雌酚等合成雌激素,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,ART的历史,步骤,超促排卵，目的是为了得到较多的成熟卵子B超声下取卵人工取精及精液处理实验室中将精子卵子放在一起，使卵子受精拆卵机械法脱颗粒细胞受精卵培养将受精卵通过宫颈送入子宫多余胚胎冷冻,各国IVFET平均妊娠率,瑞典,丹麦,德国,美国,英国,大洋州,年龄,妊娠率,随年龄变化的体外受精妊娠率,冻融和赠卵胚胎移植,人工内膜准备补佳乐1mg：2片/日4天，4天/日4天，6片/日4天，根据内膜厚度适时加减加用孕激素后移植4细胞胚
13、胎用孕激素第三天移植8细胞胚胎用孕激素第四天移植囊胚用孕激素后第六天移植,黄体支持,探索性应用，可能机制：平衡雌、孕激素水平诱导孕激素受体应用范围FET胚胎移植先兆流产、反复流产的保胎剂量：需根据具体雌孕激素水平调整,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的子宫异常出血,定义,有排卵型功血特点,多发生于育龄期妇女出血量不多周期紊乱不严重BBT双相,正常典型双相基础曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,2
14、3,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,卵泡期短的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,卵泡期长的基础体温曲线,黄体不健全的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14
15、,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,黄体不健的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,黄体萎缩不全的基础体温曲线BBT,排卵期出血的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,治疗,调整排卵药物克罗米酚等定期补充孕激素补充不足的黄体功能孕激素撤退短效口服避孕药治疗持续半年左右,单相型基础曲线无排卵,36,36
16、.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,诊断除外器质性疾患,全身疾病血液系统疾病免疫系统疾病妊娠生殖系统器质性疾病炎症外伤肿瘤,检查,血象：Hb、Plt、WBCBBT性激素水平测定：FSH、LH、PRL、E2、T盆腔检查B超HCG,病理生理基础,生殖内分泌轴的关系未完全协调或即将无功能没有排卵，无孕激素分泌长时间高水平单纯雌激素刺激子宫内膜增殖子宫内膜过度增殖，体内的雌激素水平不能支持过厚的内膜子宫内膜部分脱落，部分未脱落，内膜不同步子宫不能很好收缩，螺旋小动脉
17、不能很好闭锁持续、大量出血,治疗子宫内膜修复法（1）,止血快，一般46小时止血适于血色素低于7g%，或一般状况较差者给予充足剂量雌激素使部分脱落的子宫内膜增殖生长使所有子宫内膜处于同步增殖的水平螺旋小动脉关闭,治疗子宫内膜修复法（2）,口服补佳乐，46mg，Q8h血止后3天开始，每3天减量1/3同时补铁，血色素到10克以上时予黄体酮20毫克+丙酸睾丸酮25-50毫克/日，3天,适于血色素高于7g%，且一般状况较好孕激素加雄激素黄体酮20毫克+丙酸睾丸酮25-50毫克/日，肌肉注射，3天,治疗子宫内膜脱落法（药物刮宫）,治疗子宫内膜萎缩法,大剂量孕激素长期使用左旋18甲基缺诺酮：2-5mg/日毓
18、停：0.625mg/片，3片左右/日口服短效避孕药：26片/日垂体促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）长效缓释制剂，每月一次诺雷德、达必佳、达菲琳、易纳通棉酚更血停20mg/日，2月，以后每周2次，每次1片需要补钾,治疗机械法,诊断性刮宫适用于围绝经期及育龄期可以了解子宫内膜病理,随诊和后续治疗的重要性,青春期无排卵功血监测月经情况，防止再次发生BBT调整排卵定期撤退口服避孕药围绝经期无排卵功血根据病理情况具体处理有排卵功血观察调整月经,病例1,16岁月经13岁初潮，一直不规律，数月一次本次出血20天，量大血色素3g，WBC和PLT正常B超示子宫附件正常予苯甲酸雌二醇治疗，血止逐渐减量，20
19、天后孕激素撤退,病例2,35岁月经13岁初潮，规律，周期短，6/22血色素12，WBC和PLT正常B超示子宫附件正常予短效口服避孕药,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,绝经的各个阶段,绝经过渡期MenopausalTransition,最终月经(绝经)Finalmenstruation,绝经前Premenopause,绝经后Postmenopause,月经失调,12个月,围绝经期Perimenopause,雌激素的全身作用,骨骼,大脑,眼睛,牙齿,血管舒缩症状,心脏,乳房,尿道,结肠,皮肤,雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身
20、所有系统都有作用,绝经相关症状,绝经近期：围绝经期绝经初期月经改变：绝经前平均约有4年时间发生月经紊乱绝经期综合征血管舒缩症状：潮热、多汗神经精神症状：抑郁、焦虑绝经中期：绝经后的510年左右泌尿生殖道萎缩性疾病：老年性阴道炎、尿道炎、张力性尿失禁绝经晚期：绝经10年以后骨质疏松症心血管疾病老年痴呆症,绝经过渡期月经紊乱治疗原则,治疗以补充孕激素为主，目的是防止子宫内膜增生、癌变；防止无排卵型功能失调性子宫出血孕激素治疗可使月经规律，雌激素的波动减缓，也能减轻症状，安宫黄体酮4mg/日1014天/月因为处于子宫内膜癌的高发年龄，因此对于不规律出血者应首先进行分段诊刮，除外内膜病变后再行内分泌治
21、疗,0:无；1:轻；2:中；3:重,雌激素缺乏症状的 Kupermann 评分,潮热4 耳鸣麻木2 刺疼失眠2 烦躁2 忧郁1 头晕1,疲倦1 肌肉关节疼1 头痛1 心悸1 皮肤搔痒1,雌激素对症状的治疗,雌激素可有效改善K评分对于雌激素减少引起的许多主观症状均有改善作用胃肠道症状心悸潮热、出汗高血压：疗效不肯定，主要取决于引起高血压的原因,抑郁症的症状标准核心症状,情绪低落无望、无助感丧失自信，感到生活无意义缺乏动力缺乏积极性，各种行为的动机丧失日常兴趣减退甚至丧失易感疲乏终日感到疲乏疲乏不是缺乏动力的原因，是抑郁症的表现持续两周,抑郁障碍导致的自杀率,三分之二的抑郁症病人有自杀念头,10%
22、-15%的抑郁症病人自杀,(Kaplan&Sadock,1991),绝经期抑郁,绝经期抑郁的好发时期是围绝经期（更年期）围绝经期女性有46%存在不同程度的抑郁症状，其中约30%处于中重度,绝经后妇女阴道上皮萎缩,正常雌激素水平,雌激素缺乏,骨质疏松症的定义,骨强度下降单位体积骨量减少骨组织显微结构异常骨脆性增加，易于骨折,骨密度测定结果判断,正常骨量正常成人平均值 1 SD以内低骨量在低于正常成人平均值 12.5 SD骨质疏松症低于正常成人平均值 2.5 SD以上,雌激素缺乏后松质骨中骨小梁的变化,雌激素正常,雌激素缺乏,股骨颈骨折,血脂代谢与心血管疾病,好的HDL-CHDL2HDL3apo-
23、A1,坏的CholesterolLDL-CTriglyceridesapo-B,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,50-59 岁,60-69 岁,70-79 岁,基线年龄,风险比,冠心病(心肌梗死或 冠状动脉性死亡）,冠脉搭桥手术或介入治疗,确诊的心绞痛,急性冠脉综合征,*,*p 0.05,Hsia J et al.Arch Intern Med 2006;166:357-365,WHI 单用雌激素治疗组CVD发生与开始用药年龄的关系,Chlebowski et al JAMA 2003;289:3243-53,将WHI研究EP组的数据进
24、行再分析从未进行过HT者乳腺癌发生率未增加,曾经接受和从未接受过HRT治疗的女性的主要冠心病事件的风险,入组时6%的妇女患有冠心病(与 WHI研究相似),较早接受雌激素单独治疗RR 0.66*较早接受雌激素孕激素治疗RR 0.72*较晚接受雌激素治疗(与 WHI研究相似)RR 0.87较晚接受雌激素+孕激素治疗(与 WHI研究相似)RR 0.90,护士健康研究（The Nurses Health Study）-2006,Grodstein F et al.J Womens Health 2006;15:35-44,激素替代治疗与心血管疾病,预防和治疗心血管疾病并非HRT的目的激素替代治疗可以改
25、善血脂的分布激素替代对心血管事件的影响有待进一步研究验证,对阿斯海默症（老年痴呆）,多项研究结果表明雌激素可部分改善老年妇女的认知功能对已经患有老年痴呆者无效某些研究认为可增加阿斯海默症的发生预防作用不明，有待进一步研究,副作用,子宫内膜癌血栓形成乳腺癌,每十年的乳腺癌发病风险,不同年龄发生乳房癌的风险,目前年龄,50,60,70,80,401.6%3.9%7.1%10.3%502.4%5.7%9.0%603.6%7.1%704.1%,Feuer,et al.J Natl Cancer Institute.1993;85:892.,ERT/HRT发生乳腺癌的相对危险性,Schairer,et
26、al.2000,Mack et al,1975Hoover et al,1976Casagrande et al,1976Wynder et al,1978Jick et al,1980Ross et al,1980Hoover et al,1981Kelsey et al,1981Thomas et al,1982Hulka et al,1982Gambrell et al,1983Sherman et al,1983Kaufman et al,1984Horwitz and Stewart et al,1984Hiatt et al,1984Normura et al,1986McDona
27、ld et al,1986Brinto et al,1986Buring et al,1987Wingo et al,1987Hunt et al,1987Rohan and McMichael et al,1988Dupont et al,1989Mills et al,1989Bergkvist et al,1989Kaufman et al,1991Palmer et al,1991Risch and Howe et al,1994Schairer et al,1994Colditz et al,1995La Vecchia et al,1995Schuurman et al,1995S
28、tanford et al,1995Newcomb et al,1995Schairer et al,2000只用雌激素雌/孕激素,平均相对危险性=1.07,范围=0.60-1.40,吸烟者发生心肌梗塞的相对危险度为 6.0,乳腺癌与激素替代的策略,正常妇女明显利大于弊，应鼓励应用HRT高危者，向患者详细交代利弊关系，最后由患者自行决定是否应用HRT本人患有乳腺癌雌、孕激素受体阴性者，仍应向患者交代后由患者决定雌、孕激素受体阳性者，不鼓励使用，但仍可由患者决定是否用阴道局部雌激素,激素替代的检查,病史与家族史除外其他造成闭经的疾病激素依赖性肿瘤史血栓栓塞性疾病史乳腺疾病史家族中乳腺疾病史检查盆
29、腔超声、乳腺超声、骨密度肝肾功能、血脂妇科检查、TCT每年重复一次上述检查,各种HT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,C 连续联合法,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,绝经后激素替代用法,连续联合：补佳乐1mg/日+安宫黄体酮2mg/日周期续贯：补佳乐1mg/日21天，后10天加用安宫黄体酮4mg/日连续序贯：补佳乐1mg/日，不间断，隔2周服用2周安宫黄体酮4mg/日单用雌激素（ERT）：补佳乐1mg/日，连续应用适用于子宫切除者,如何选择HRT方案,不同
30、阶段过渡期绝经期限是否有子宫症状月经紊乱抑郁绝经症候群检查骨密度肝功能,钙D单用抗抑郁药物（百优解）单用孕激素雌、孕联合雌、孕续贯或周期单用雌激素针对骨质疏松（福善美、易维特）,绝经过渡期方案,月经正常无症状：钙VitD有绝经症状：雌、孕激素周期或序贯有泌尿生殖道症状：阴道雌激素制剂抑郁焦虑症状为主：抗抑郁药月经失调，无症状孕激素调经雌孕激素周期或序贯月经失调，有症状孕激素调经、雌孕激素周期或序贯如果仍不能缓解抑郁、焦虑症状，加用抗抑郁药,绝经后方案,希望来月经：雌、孕激素续贯不愿出血：雌、孕激素连续联合无子宫：单用雌激素利维爱骨质疏松严重：抗骨质疏松药物（福善美、易维特）,病例,XX，女性，
31、52岁，因“闭经15个月”就诊患者既往月经规律，4/30天，量中等，无痛经自2004年开始月经不规律，710余天/26个月，有时月经淋漓不净，需要服用止血药物末次月经05年1月10日闭经前后患者经常出现阵发潮热，出汗，有时伴有心慌，情绪不稳定，容易激动，近3月间断外阴瘙痒既往：体健，否认心脏病等病史，无药敏史。妇科检查：外阴：萎缩，阴道；通畅，阴道皱襞消失，阴道壁上有散在出血点，宫颈：光滑，萎缩，子宫：中位，稍微小于正常，质中，活动，无压痛，附件区无异常行各项检查之后予HT,提纲,妇科内分泌基础闭经诊断和鉴别诊断和治疗辅助生育功能失调性子宫出血绝经后激素治疗其他,其他临床应用,产后回奶：补佳乐7mg tid 用3天 或 3mg tid 用7天，逐渐减量过期流产（软化宫颈）：补佳乐 23mg tid，4天左右绝经后取环：2mg，Bid7天，根据绝经年限调整剂量,
