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1、抗抑郁药的合理应用,廖晓飞2017-11-7,抑郁症的概述,不同作用机制的抗抑郁药物,抗抑郁药物应用中需注意的事项,内 容,抑郁症是一种常见病，目前，全球范围内超过3.5亿人患有抑郁症。世界卫生组织进行的全球疾病负担调查估计，到2020年由抑郁症造成功能残疾的人数将上升到所有病种的第2位，仅次于心血管疾病，并将占到全球因神经精神因素致残病因的三分之一，成为有待解决的最重要的精神障碍。抑郁症给社会带来了严重的问题和负担，其发病机制和治疗是精神病学的一个重要研究领域。,抑郁发作的诊断标准,以心境低落为主，并至少有下列4项：(1)兴趣丧失、无愉快感；(2)精力减退或疲乏感；(3)精神运动性迟滞或激越
2、；(4)自我评价过低、自责，或有内疚感；(5)联想困难或自觉思考能力下降；(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；(7)睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；(8)食欲降低或体重明显减轻；(9)性欲减退。,抑郁症的危害,影响大脑，导致头昏，记忆力下降以及睡眠障碍。诱发躯体疾病。一个人一旦与抑郁症结缘，那么他患心脏病的危险性增加2倍，遭遇中风的概率增加3倍。因为心情抑郁会使人体的自主神经系统发生变化。缩短寿命。一项历经40年的研究发现，由抑郁症导致功能失调而引起的死亡率，同癌症、糖尿病和心脏病人的死亡率一样高。自杀。根据统计，2/3的抑郁症患者有自杀意念，而大约10%抑郁症患者会自杀。抑郁症是
3、导致自杀的主要原因，80%的自杀患者有抑郁症。,抑郁症的概述,不同作用机制的抗抑郁药物,抗抑郁药物应用中需注意的事项,内 容,抑郁症的发病与遗传因素、个性特点、不良事件、社会环境、躯体疾病等多种因素有关。其发病机制至今尚未完全清楚。过去认为与儿茶酚胺有关，应用单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药（第一代）进行治疗。近年来的单胺递质假说对于抑郁症发病机制的研究起到很大的推动作用。认为 脑内单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）功能不足与抑郁症的发病密切相关。,抑郁症的发病机制,单胺递质假说,去甲肾上腺素（NE）假说 抑郁症的形成是由于脑内某些神经通路中的NE缺乏造
4、成，尤其是篮斑核向边缘系统通路中的NE缺乏。5-HT假说 该假说的核心内容是CNS内5-HT水平的降低是抑郁产生的主要原因之一。认为单胺类递质 5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺功能不足与抑郁症的发病密切相关多巴胺学说 脑内DA的缺乏亦与抑郁症的形成有关。抑郁症患者的脑脊液中DA代谢产物减少。,抑郁症,很多生理功能通过神经递质调节 抑郁症患者神经递质传递下降 突触后膜发生适应性改变,由于缺乏递质，受体进行调整,三环类抗抑郁药(TCAs):丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平单胺氧化酶抑制药(MAOIs):吗氯贝胺选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)：氟西汀、帕罗西汀等选择性5-HT/NE再摄取抑
5、制药(SNRIs):文拉法新、度洛西丁、米那普仑 NE和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs):米氮平,抗抑郁药的分类,2受体拮抗和5-HT1、5-HT2受体拮抗药：米安色林去甲肾上腺素再摄取抑制药(NRIs):瑞波西汀5-HT受体拮抗和再摄取抑制药（SARIs）：曲唑酮、奈法唑酮去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制药（NDRIs）：安非他酮 其他：氟哌噻吨美利曲辛、圣.约翰草提取物、阿莫沙平等,1、单胺氧化酶A抑制剂（Monoamine oxidase imhibitor，MAOIs）代表药物：吗氯贝胺（中枢选择性可逆性的单胺氧化酶A抑制剂）MAOIs是最早发现的抗抑郁剂。一度广泛应用于精神科。
6、以后发现MAOI与多种药物合用都有潜在危险，如麻醉性镇痛药、拟交感药、抗高血压药等。甚至接受MAOIs治疗的病人某些食物也不能食用。现已很少应用于抗抑郁治疗。,2、三环类抗抑郁药（TCAs）丙咪嗪 imipramine 阿米替林 amitriptyline氯丙咪嗪 clomipramine多塞平 doxepine,药理作用 突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT浓度增高从而达到治疗目的；突触后1、H1、M1受体阻断，导致低血压、镇静、口干和便秘等副作用，现已比较少用。不良反应 治疗初期可能出现抗胆碱能反应，多汗、口干、视物模糊、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，震颤、眩晕。可发生体位性
7、低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。,适应证各种类型及不同严重程度的抑郁障碍焦虑障碍，惊恐障碍强迫障碍（氯丙咪嗪）禁忌证严重心、肝、肾病癫痫急性窄角型青光眼12岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用TCAs过敏者禁与MAOIs联用,氟哌噻吨美利曲辛(黛力新)氟哌噻吨是一种噻吨类阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。与阿米替林具有相同的药理作用，但镇静作用更弱。两种成分的复方制剂具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。适应症：轻、中度抑郁和焦虑。神经衰落、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒
8、及药瘾者的焦虑不安及抑郁。,用法用量：成人：通常每天2片(0.5g/片)；早晨及中午各1片；严重病例早晨的剂量可 加至2片每天最大用量为4片。老年病人：早晨服1片即可。维持量：通常每天1片，早晨口服。对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。,不良反应：失眠为本品最常见的不良反应。此外，常见头晕、口干、便秘、疲劳等不良反应。还有出现胆汁淤积性肝炎的报道。禁忌：对美利曲辛、氟哌噻吨过敏者禁用；禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经抑制（如：急性酒精、巴比妥类或阿片类中毒）、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经治疗的闭角性青光眼。不推荐用于心肌梗塞的恢复早期、各种程度的
9、心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。,禁忌：禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。美利曲辛与单胺氧化酶抑制剂，包括非选择性抑制剂、选择性单胺氧化酶-A抑制剂（如吗氯贝胺）及单胺氧化酶-B抑制剂（如司来吉兰）联合使用可能导致五羟色胺综合征。同其他三环类抗抑郁药一样，美利曲辛也不能用于正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。停止服用非选择性单胺氧化酶和司来吉兰14天后，以及停用吗氯贝胺至少1天后才能开始使用本品治疗。,3、选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs),氟西汀 Fluoxetine
10、帕罗西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline 氟伏沙明 Flovoxamine西酞普兰 Citalopram,SSRIs 代表药：,抗抑郁药的“五朵金花”,艾司西酞普兰 Escitalopram 第六朵“金花”,作用机制：5-HT是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触内含量很高的单胺型神经递质。在外周组织，5-HT是一种强血管收缩剂。5-羟色胺转运体(5-HT transporter,5-HTT)可将5-HT 再摄取，降低细胞外5-HT 的浓度，从而调节神经信号传导。SSRIs对5-HTT具有高亲和力和高选择性，抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙内5-HT的浓度，提高5-H
11、T能神经的传导。还可促进5-HT的功能，改善神经运动。,3.1 SSRIs有相似的药效学特性,安全性：SSRIs对和肾上腺素能受体亲和力低，对M 受体、H1受体、GABA受体几乎无亲和力，对心脏快钠通道也没有亲和性。因而，对心血管系统影响（心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等）小；对多巴胺受体亲和力低，因而无锥体外系的副反应（震颤、共济失调等）；对组胺受体亲和力低，因而无镇静样副反应、对患者的认知和精神运动性活动无损害（低血压、镇静、头晕、体重增加等）；对胆碱能受体亲和力低，因而抗胆碱能方面的副反应（口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿潴留等）很少。,实验证明从抑制 5-HT 作用强度看，帕罗西
12、汀和舍曲林最强，强于西酞普兰和氟西汀。5个品种对抑郁症患者疗效大体相当。用药后2-4周起效。,SSRIs为一类脂溶性药物，较易透过血-脑屏障，可与血浆蛋白高度结合，且所有的SSRIs都在肝脏代谢，由肾脏排泄。,3.2 SSRIs各药的药代动力学有显著差异,表1 SSRIs的药代动力学参数,参数 舍曲林 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 西酞普兰,自身抑制半衰期 单剂量 多剂量达稳态血药浓度时间(天)血药浓度和剂量成正比关系,无33小时33小时6-7是,是1.9天5.7天30-60无,轻微15小时22小时3-5轻微,是10小时21小时4-5无,无26小时26小时4-5是,3.3 SSRIs适应证,适应
13、证各种不同类型和不同严重程度抑郁障碍、非典型抑郁TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者焦虑症强迫症创伤后应激障碍,从小剂量起始，逐渐增量至有效剂量。白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量。,3.4 用法用量,表2 SSRIs的推荐剂量及用法,SSRIs 不良反应较 TCAs 轻微及短暂，主要不良反应为消化道反应（恶心、呕吐、腹泻，5-HT 在细胞外浓度增加，作用于消化道或中枢神经 5-HT 受体所造成）、睡眠障碍（可减少快动眼睡眠（REM），从而导致睡眠障碍，引起困倦和嗜睡；）和性功能障碍（性高潮障碍、勃起功能
14、障碍和性欲减退）等。,3.5 不良反应,4、选择性5-HT/NE再摄取抑制药(SNRIs)文拉法新、度洛西丁、米那普仑,文拉法辛,作用机制 文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂；对1、H1、M1受体无明显的亲和力。低剂量文拉法辛阻滞5-HT再摄取，与SSRIs相当，中高剂量则同时阻滞5-HT与去甲肾上腺素再摄取。适应症 适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑症。,与多巴胺和苯二氮类受体有较小的结合力或几乎没有结合力，对单胺氧化酶、毒蕈碱能、胆碱能和肾上腺受体均无作用，对组胺受体也无微弱，因此该药的副作用较少
15、。起效较快，在服用后1-2周内见效，有线性的量效关系，可获得更高的临床治愈率，为一线治疗药物。适用于抑郁伴焦虑者，对严重、难治性抑郁症疗效好。,文拉法辛,用量（抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症）起始剂量为75mg/d，治疗剂量为75300mg/d，一般为150220mg/d。缓释胶囊每粒75/150mg，有效剂量75300mg/d，日服1次。有效剂量和严重程度正相关，低剂量对轻度较好，大剂量对重度较好。,肝、肾功能不全患者须调整用药剂量 对于轻度至中度肝功能不全的患者1日总剂量必须减少50%，对于有些患者甚至有必要将剂量减少50%以上；肾功能不全患者（GFR=10-70ml/min），文拉法辛及O
16、DV的清除半衰期延长，1日总剂量必须减少25%-50%，接受透析治疗的患者，1日总剂量必须减少50%。禁忌：严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs 和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。,5、NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）米氮平（mirtazapine）,药理作用米氮平具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。作用于去甲肾上腺素能神经元，增加NE的释放；激活突触后5-HT1受体介导的5-羟色胺能神经元传导，具有抗抑郁和抗焦虑作用；阻断突触后的5-HT2受体（强拮抗剂），同时是H1受体的强拮抗剂。具有抗焦虑和改善睡眠的作用，较少引起焦虑、激越、性功能
17、障碍；阻断5-HT3受体（强拮抗剂），可防止头痛、恶心和呕吐等消化道不良反应。对1受体及M受体具有中等强度的拮抗作用（偶发性直立性低血压，较弱的阿托品样作用）,适应症：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适用于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症。本药耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林用法用量：随水吞服，不应嚼碎。成人有效剂量通常为每日15-45mg。治疗起始剂量应为15mg或30mg。1次/d，晚上服用；也可早晚各一次，夜间服用较高剂量。一般在用药一至二周后起效。肝肾功能损害者应注意调整剂量(
18、老年人剂量选择应谨慎)。,常见不良反应：镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤及水肿。禁忌证：严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其它抗抑郁药联用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。对此药过敏者禁用。,比较,抑郁症的概述,不同作用机制的抗抑郁药物,抗抑郁药物应用中需注意的问题,内 容,1、坚持药物治疗与心理治疗相结合 在药物治疗的同时，应注意个体化和灵活性，高度重视心理治疗（解释、支持性治疗、认知治疗等）和家庭社会支持，以实现综合干预。,2、注意药物相互作用,2.1 抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂
19、合用,单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。作用于一级胺及其甲基化的二、三级胺，也作用于长链的二胺。对生物胺（酪胺、儿茶酚胺、5-HT、NE、NA等）也有作用。化学方程式：RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2,2、注意药物相互作用,MAOIs为抑制单胺氧化酶活性的药（主要是某些肼类和非肼类化合物）。选择性低，作用广泛，副作用也多。非选择性MAOIs:苯乙肼、异唑肼、异丙肼、苯环丙胺 单胺氧化酶A抑制剂：吗氯贝胺（抗抑郁）单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰（治疗PD）有MAOIs活性的药物:抗菌药异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉
20、素、利奈唑胺等，及抗癌药甲基苄肼等。,抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂合用 后果：合用可导致严重的不良反应，如中枢神经系统毒性或5-HT综合征，甚至可能死亡。机制：两药具有协同作用，合用可使中枢神经系统的5-HT活性增加。处理：禁止合用，用药时间至少相互间隔14天。,5-HT类药物（SSRIs、SNRIs、NaSSAs等）过量使用，尤其与其它5-HT活性物质（包括曲坦类、TCAs、芬太尼、锂、曲马多、L-色氨酸、丁螺环酮），以及妨碍5-HT代谢的药物（MAIOs、利奈唑胺、静脉用药的亚甲蓝）联合使用时，易发生5-HT综合征。,是一种罕见的，但十分严重的不良事件，常发生于提高突触间隙5-羟色胺水平的
21、药物合用时，如：SSRIs和MAOIs合用。以精神状况变化、激越、肌阵挛、反射亢进、出汗，颤抖、震颤、腹泻、协调障碍、发热、心动过速、血压升高为特征的一组症侯群处理：停用所有相关药物支持和对症疗法：如物理降温、补液、扩容、促使药物排泄、纠正水和电解质紊乱、酸碱平衡失调、预防感染等5-羟色胺拮抗剂如普萘洛尔10mg,tid，或赛庚定4mg,tid。,5-羟色胺综合征,氟西汀需停药 5 周才能换用MAOIs，其它SSRIs需2周。MAOIs 停用 2 周后才能换用SSRIs。比较：禁止将美多芭与非选择性MAOI合用，但选择性MAOI-B抑制剂（司来吉兰、雷莎吉兰）和选择性MAOI-A（吗氯贝胺）则
22、不在禁止合用之列。合用MAOI-A与MAOI-B相当于非选择性MAOIs,因而不应与美多芭联用。,2、注意药物相互作用,2.2 药代动力学相互作用,蛋白结合率高的抗抑郁药如与其他蛋白结合率高的药物（华法林、地高辛等）联用，可使血浆中游离型抗抑郁药浓度升高，作用增强。舍曲林的蛋白结合率高达99%。竞争利用肝药酶，肝药酶诱导剂或抑制剂,表3 不同的SSRIs在常用抗抑郁剂量时对细胞色素 P450(CYP)同功酶的影响,如：SSRIs抑制细胞色素P450 3A4同工酶，可降低H1拮抗剂（特非那定、阿司咪唑）的代谢清除，使后者的血药浓度升高，心脏毒性增加；TCAs主要经CYP2D6代谢，与氟西汀及帕罗
23、西汀的相互作用大。,3、警告！自杀倾向和抗抑郁药物（每张抗抑郁药物说明书开头的警示语）。对开始接受抗抑郁药治疗的所有年龄患者都应进行适当监测，密切观察症状恶化、自杀倾向或行为异常改变。应当建议家属和看护人员密切观察并与处方医师交流。慎用或禁用于儿童、青少年和青年(24岁)患者。,4、其它应该注意的不良反应 有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因使用药品所致。,停药反应 停药时（突然停药、高剂量药物减少），可能发生下列不良事件：情绪烦躁、易激惹、头晕、感觉障碍、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳定、失眠和轻度躁狂。当停用抗抑郁药时，应监测上述症状。如有可能，推荐逐渐减量而非突然停药
24、。若减量或停药后出现无法耐受的症状，可考虑恢复先前的剂量。随后，可继续减量，但应采用更慢的减量速度。,异常出血 服用影响5-HT再摄取的药物（SSRIs和SNRIs）可能增加出血事件的风险。包括胃肠道出血、瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点，以及可危及生命的出血。如果合用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林和其它抗凝药可能会增加该风险。,对血压的影响 TCAs、复方左旋多巴（美多芭、息宁）、DR激动剂等药物易引起体位性低血压，同时也是帕金森病的非运动症状。需注意监测患者血压，对于高血压患者需考虑减轻降压力度。,5、药物治疗原则,诊断确切全面考虑患者症状特点，个体化合理用药剂量逐步递增，采用最小有效剂量，使不良
25、反应减至最小，提高服药依从性小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）,谨慎换药。换用不同种类的抗抑郁药物时，应该间隔一定的时间，以利于药物的消除，防止药物相互作用。尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。一般不主张联用两种以上抗抑郁药，对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补单药治疗的不足和减少不良反应。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。,抗抑郁药的疗效大体相当，又各具特点，药物选择主要取决于：患者躯体状况和耐受性。既往用
26、药史：如有效仍可用原药，除非有禁忌证。药物遗传学：近亲中使用某种抗抑郁药有效，该患者也可能有效。药物的药理学特征：有的药镇静作用较强，对明显焦虑激越的患者 可能较好。可能的药物间相互作用：有无药效学或药动学相互作用。药物不良反应。药物可获得性，价格和成本问题。,6、抗抑郁药的选用原则,选择抗抑郁药物要兼顾患者的临床表现、药物的副作用及耐受性。对以行动迟缓为主要特征的抑郁症患者，可以选择具有振奋作用的抗抑郁药，如氟西汀，文拉法辛等；对有激越行为明显，伴有焦虑症的患者，可以选用阿米替林、帕罗西汀、西酞普兰等；伴有强迫症的患者，可选用氯丙咪嗪，患有糖尿病、青光眼、心脏病的患者不用TCAs，伴有肝脏疾
27、病的患者，对半衰期长的药物不适合，如阿米替林，氟西汀半衰期长，用此类药物患者会增加药物蓄积。,1神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊治专家共识组.神经系统疾病伴发抑郁焦虑 障碍的诊治专家共识组J.中华内科杂志,2011,50(9):799-805.2王申捷,孙帆,朱亮.选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂的临床应用进展J.现代生物 医学进展,2014,14(3):571-574.3王学义,张志清.美国精神病协会抑郁障碍患者治疗实践指南（第三版）解析J.医学与哲学,2012,33(445):20-22.4University of Michigan Health System Depression Guideline Update,August 20115苏 磊.抗抑郁药物研究分析J.医药探究,2017,17(2):91,主要参考文献,谢谢聆听！,
