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1、药物动力学与抗菌药物合理应用,梁 文 权,成功的抗菌药物治疗:抗菌谱 抗菌药物在感染部位的浓度 给药方案:剂量 给药间隔 疗程 给药途径 疗效、安全性和耐药性,体内药物浓度随时间变化的规律,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,临床药代动力学,多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)可反映抗菌药物吸收情况（利用度）及吸收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。,吸 收 过 程 不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服12小
2、时，肌注后 0.51小时药物吸收入血，血药浓度达高峰。口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、强力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的80%90%；青霉素类易被胃酸破坏，口服氨苄青霉素、苯唑青霉素类可被胃酸破坏，口服后只吸收给药量的30%40%；,五种第三代头孢菌素的药代动力学比较,抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations)最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations),MIC50、MIC90MBC50、MBC90,优点：评定抗菌药物对感
3、染病原体抗菌活性 制订给药方案的主要依据；判断耐药非常重要的参数。,组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组织或肌肉组织中）低于血中药物浓度；喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度三者的关系。,缺点：不能说明杀菌活性的时间长短 组织中游离的药物浓度 MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 度杀菌效率 M
4、IC：不能提供是否有抗生素接触后产生 的持续抑制作用 PAE(抗生素后效应),药效学参数非浓度依赖性抗菌药的浓度保持高于MIC 的时间(T MIC);浓度依赖性抗菌药的峰浓度和MIC 的比值(Cmax/MIC);浓度依赖性或非浓度依赖性抗菌药的血药浓度时间曲线下面积(Auc)和MIC 的比值(Auc/MIC)。,抗菌药物根据杀菌活性分类,第一类：时间依赖杀菌作用（持续后效应-无或轻、中度）-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环,时间依赖型抗菌药物,药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对病原体的清除非常重要药物浓度在MIC的4-5倍，其杀菌作用即处饱和状态；
5、再增加剂量并不提高疗效没有或少有抗生素后效应要求：药物血清浓度大于MIC的持续时间超过给药间隔时间的40%（青霉素类）至50%（头孢菌素类）,药物剂量与药物作用持续时间的关系,C=Coe-k t,(单室模型）,Ceff=Coek teff,Ceff:最小有效浓度,teff：作用持续时间,将Co=D0/V代入上式，得：,teff=1/K(lnDo-lnCeff V),或,teff=1.443 t1/2(lnDo-lnCeff V),可以发现：teff与t1/2成正比；剂量增加1倍，teff增加一个t1/2,例 某抗生素符合单室模型，表观分布容积为10L，消除速率常数为1.0 h-1，它的最低有效
6、浓度为0.1g/ml，如单剂静脉注射100mg，teff为多少？如剂量增加至400mg，teff为多少？如剂量增加至1000mg，teff为多少？解 当剂量为100mg时,当剂量为400mg时,当剂量为1000mg时,剂量增加10倍时，teff增加的百分率为：,这个例子说明，剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期；当剂量增加了10倍，作用持续时间仅增加了50%。,不适当地增加此类抗生素剂量以及减少给药次数都是非常错误的,实际上也有例外情况,假如药物对靶致病菌的效价甚高，则可减少给药次数。如头孢噻肟，只需每隔12小时给药就足以治疗下呼吸道感染。此外，t1/2长的内酰胺类具有较高水平的血清蛋白结
7、合力，使药物消除缓慢，延长药物浓度超过MIC的持续时间，允许有较宽的时间间隔。,第二类 浓度依赖杀菌作用药物,氨基糖苷类丶利福霉素类、阿奇霉素、和喹诺酮类，甲硝唑等投药目标达到最大药物接触，药 物浓度越高，杀菌率及杀菌范围 也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC 是疗效相关的主要参数,浓度依赖型抗菌药物,其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在MIC以上；这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反应小，如静滴要在2h内滴完。由于AUC0-24h与每日用药总量平行，调整每日用药
8、量以达到期望的AUC0-24h。丨,浓度依赖型抗菌药物,AUIC：即24h曲线下面积（AUC0-24h）与MIC比值。免疫健全患者至少要求 2530；免疫抑制患者要求 100；一般要求在125或以上。（治疗轻中度感染时，宜在100-300；重度感染则应300）血清药峰浓度(Cmax)/MIC 比值 要求达8-10倍。由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望的Cmax,时间曲线下面积AUIC(AUC/MIC),也称强度指数（intensity index,II）通常采用给药后24,72小时的AUC/MIC值,即II（24,72）来判断疗效，轻中度感染：以100300为宜(AUC0
9、-24h/MIC大于125)；严重感染：应 300。例：用环丙沙星治疗肺炎患者时，AUIC与治愈率明显相关。必须125，才能保证疗效（此时，微生物学治愈率高于80%）若AUIC100，则细菌对环丙沙星耐药逐日增加,最终几乎全部耐药。AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其曲线特征为倒“U”型或鹰嘴型，大剂量时耐药菌株明显下降。,Cmax/MIC,氨基糖苷类每8小时给药1次的值为3；以充分的每日剂量每日1次投药为10。资料表明，此值在8-10，杀菌有效率达90%。因此，此值在10-12以上，才能取得理想抗菌效果。由于氨基糖苷与肾脏细胞刷状缘的结合呈饱和动力学，故低浓度比高的间歇性浓度摄取多。因
10、此，每日1次给药有潜在的降低与其肾毒性和耳毒性。而且，有利于抑制耐药菌的产生。喹诺酮类 在动物模型中也呈现类似结果。但由于此类药物的毒性与血药浓度有关 t1/2长的药物主张每日投药1次。,抗生素药效学的新概念-断点（简称BKPT）：系临床证实的治疗某种或某些细菌引起的感染有确切疗效的血药浓度。根据药代动力学特征、血浆蛋白结合率和药敏试验来推测出对大多数靶菌群有效的假定断点，可以根据断点值（AUC0-24h/125和Cmax/10）和MIC值来推测有肯定疗效时所需要的每日用药量和单次用药剂量。,PAE,抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触，当
11、药物浓度下降，低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,喹诺酮类药物的PAE 同一药物对不同的细菌种类有不同的PAE,如环丙沙星(3gml-1)对粪链球菌无PAE,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌PAE分别为1.9,4.lh;(2)不同药物品种对同一细菌有不同的PAE,如在l 倍MIC 时,环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的PAE 为12h,而诺氟沙星在此浓度几乎没有PAE;(3)PAE 与杀菌活性有密切关系,在以上几种喹诺酮类药物中,环丙沙星杀菌活性最高,其PAE 值亦最大,诺氟沙星的活性最低,其PAE 值近于零;(4)喹诺酮类
12、药物与PAE的关系呈浓度依赖性,在一定范围内PAE 值与浓度呈线性关系,随浓度的增加PAE 值增大;(5)抗菌药物与细菌接触时间延长,其PAE 也可延长,如环丙沙星与绿脓杆菌接触0.5,3h 后PAE 值分别为0.9,5.8h。,氨基糖苷类 AUIC、峰浓度/MIC,动物模型：AUIC较峰浓/MIC更重要临床：峰浓超MIC 8-10倍，有效率90%峰浓高MIC 8-10倍，耐药突株,时间依赖性且PAE 较长的抗菌药物 这类药物具有明显的PAE，允许它们的浓度在相当长的剂量间隔时间内低于MIC 如阿齐霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要PK/PD 评价指标是AUC
13、/MIC,设计此类给药方案需适当延长给药时间间隔,机制抗生素后效应（post-antibiotic effect,PAE）抗菌后白细胞增强作用抗菌药的亚MIC效应溶血素活性理想给药间隔（前一次剂量浓度大于MBC的时间）+（前一次剂量抗生素后效应维持时间）,-内酰胺类血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MIC T%MIC 30-40%起效 T%MIC 40-50%-有效在有效浓度以上，增加药物浓度并不显著增加抗菌效果。在剂量不变前提下，加大用药间隔有可能导致疗效降低。相反，增加用药次数满足药效学对间隔的要求，有可能提高疗效。持续静脉滴注可以提高疗效。,喹诺酮类,喹诺酮类 24h
14、r AUIC 125 疗效好 环丙：AUIC 100或峰浓/MIC 12,治 疗成功和防止耐药突变 峰浓/MIC 8-10提示可防止体内外耐药 菌突变株产生加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四种半衰期长的喹诺酮类药物用法用量均为一日一次大剂量给予,环丙沙星静脉给药疗效与细菌对药物的敏感性及药物动力学,AUIC=AUC/MIC,正确的抗菌药物治疗,规范的给药方式意味着足够抗生素暴露(Optimum exposure),TMIC 40-50%,细菌学清除,细菌学治愈:临床治愈高临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药的传播,敏感菌不敏感耐药菌,不正确的抗菌药物治疗,不正确的治疗意味着不足够抗生
15、素暴露(Sub-optimum exposure),TMIC 40-50%,细菌学失败:临床治愈低临床感染的症状与体症 逐渐消退 临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险,耐药菌持续存在并繁殖,耐药性的诱导和传播,敏感菌不敏感耐药菌,药动学/药效学与细菌耐药性,与细菌耐药性相关的抗生素药效学概念有：选择期：选择性压力：防突变浓度（MPC）和突变选择窗：,选择期：体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。,选择性压力：抗生素浓度时间曲线上低于MIC的曲线下面积 半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素其选择性压力显然要大。,防突变浓度（MPC）和突变选择窗：接种菌
16、量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出菌落的抗生素浓度便可认为是MPC 以MPC为上界，MIC为下界的这一范围为突变选择窗。,T MIC和细菌耐药产生的关联,细菌耐药性的产生表面上和抗生素使用和处方呈正相关关系;本质上,抗生素药物本身的PK/PD性质,即对病原菌的TMIC%影响着耐药趋势发展的程度和速率;,缩短选择期或选择性压力的持续时间,当存在低水平耐药菌群(MIC 0.11.0 mg/L)时,如给予迅速达峰和较快清除的抗生素每日二次给药,其“选择期”甚短。倘若应用达峰和清除均偏慢的抗生素同样是每日给药二次,其对低水平耐药的“选择期”明显延长。进而,假如
17、应用峰值较低和慢清除、每日给药1 次的抗生素其“选择期”更长。需要抗菌活性强的抗生素或者适当增加抗生素剂量,以提高血清(或组织)药物浓度,缩短耐药菌株的“选择期”。半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素其选择性压力显然要大。,关闭或缩小“突变选择窗”,治疗药物浓度高于MPC,不仅可以使治疗成功,而且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,自然不能达到预期的治疗成功,但也不会导致耐药。药物浓度如果在治疗窗内,将可能出现耐药突变。一些新喹诺酮类药物对于肺炎链球菌MPCpr 和MIC90十分接近或相等,即“突变选择窗”很窄,明显优于一些老喹诺酮类药物。“突变选择窗”这一
18、理论为防止耐药拓展了思路,也为新药开发提出了更高要求。,肾功能损害时临床给药方案的调整,简易法：按肾功能试验结果估计肾功能损害程度调整剂量：肾功能轻度、中度和中度损害时，其抗菌药每日剂量分别减低至正常剂量的2/31/2，1/21/5，1/51/10。根据内原性肌酐消除率或内原性肌酐浓度调整用药方案：应用肌酐清除率（Clcr）调整给药方案 应用血清肌酐浓度（Cr）调整给药方案 调整剂量系数法,应用肌酐清除率（Clcr）调整给药方案,肾功能受损患者的给药剂量（Dr）和给药间隔时间（tr）可按下列计算。Dr=Kr/KD（1）Tr=K/Krt（2）式中Dr、Kr、Tr为肾功能受损时的给药量、清除率常数
19、和给药间隔时间，D、K、t为肾功能正常的给药量、清除速度常数和给药间隔时间。K值可直接查阅文献或由文献中的t 1/2换算。Kr值可由肌酐清除率按式（3）求得 Kr=aClCr+Knr（3）式中a为比例常数，Knr为肾外清除速度常数。,例：庆大霉素常用量为80mg，每8小时给药一次，当患者ClCr为40mL/min时，应如何调整给药方案？解：查表I得 a=0.28，Knr=2，K正常=30 由式（3）得：Kr=0.2840+2=13.2h-1 代入（1）得：Dr=13.2/3080=35.2mg 代入（2）得：Tr=30/13.28=18.2h 即给药间隔时间不变，给药剂量为35mg,若给药剂量
20、不变，则给药间隔时间为18小时。,应用血清肌酐浓度（Cr）调整给药方案,Kr=a Ko 1/Cr+Knr（4）从一组不同程度的肾衰病人身上获得一系列的“Kr1/Cr”值，应用最小二乘法线性回归处理，即可求出Knr和ako值。再按测得的Cr值，算出Kr值，代入式（1）（2）就可算出调整的给药剂量和给药时间间隔。Ko内原性肌酐产生的速度，是一个比例常数。在用血清肌酐作肾功能指标时，往往采用半衰期t 1/2来代替Kr值。其公式变换如下由式（4）得0.693/t 1/2=a Ko 1/Cr+Knr如果药物全部以尿排泄方式消除，则Knr=0，这时药物半衰期与稳态肌酐浓度成正比，即 t 1/2=0.693
21、/a Ko Cr,调整剂量系数法,如内原性肌酐清除率不能直接得到，当知道病人的年龄、体重和血清肌酐质时，可按下列式来估算肌酐清除率：男 ClCr=（140-年龄）W/72Cr女 ClCr=ClCr（男）0.85根据肌酐清除率，可以得到的剂量调整系数（Fd），其公式为：Fd=1/F(kf-1)+1式中F为原型药物自肾排泄出的百分率（%），kf为相对肾功能，Fd表示患者的药物t 1/2与肾功能正常的t 1/2比值。由F和kf值按式导出调整剂量系数，F值可以从抗生素药代动力学数据中查得。,肝功能减退时抗菌药物的应用,目前临床上常规应用的肝功能检验结果并不能确切反映肝脏对药物代谢和排泄的能力，因此肝功能减退者应用抗菌药尚无较精确的剂量调整方法。肝功能减退者应避免使用或慎用具肝毒性、或主要在肝内代谢、经肝胆系统排泄、且血药浓度显著增高的抗菌药。避免使用的药物包括四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、利福平、两性霉素B。林可霉素类减量使用。异烟肼、磺胺药、酮康唑及氟胞嘧啶必要时可慎用。能以正常剂量 用于肝功能减退者的药物有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、万古霉素、多粘菌素与磷霉素等。广谱青霉素类的剂量应减少。肝、肾功能同时减退者在应用青霉素和头孢菌素类时也应予减量。,
