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1、第八章 心血管药物Cardiovascular drugs,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,强心药 Cardiotonic agents正性肌力药 Inotropic agents,I.强心苷类 Cardia
2、c glycosidesII.非苷类强心药,I.强心苷类 Cardiac glycosides,临床常用强心苷类结构特征及构效关系作用机制代表药物,1.临床常用强心苷类1,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,1.临床常用强心苷类2,毛花苷C Lanatoside C,毒毛花苷K Strophanthin K,1.临床常用强心苷类3,2.结构特征及构效关系1,1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,常见糖苷基,2.结构特征及构效关系2,3)配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺,2.结构特征
3、及构效关系3,17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide,2.结构特征及构效关系4,17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性,2.结构特征及构效关系5,羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活,2.结构特征及构效关系5,羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上引入OH,2.结构特征及构效关系6,角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3
4、氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,2.结构特征及构效关系7,引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,3.强心苷类作用机制,抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内Na+增多，K+减少，并进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。,4.强心苷类代表药物,地高辛 Digoxin,II.非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors1受体激动剂 1-Adrenoceptor ago
5、nists钙敏化药 Calcium sensitizers,1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药1,氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone,依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone,1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药2,贝马力农 Bemarinone,维司力农 Vesnarinone,2.1受体激动剂类强心药1,多巴胺 Dopamine,多巴酚丁胺 Dobutamine,口服无效,2.1受体激动剂类强心药2,异波帕胺 Ibopamine,地诺帕明 Denopamine,口服有效,2.1受体激动剂类强心药3,扎莫特罗 Xamoterol,普瑞特罗 Prenalterol,双重
6、作用,选择性1受体激动剂,3.钙敏化剂类强心药,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗心绞痛药 Antianginal drugs,硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites钙拮抗剂 Calcium antagonists-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）
7、,I.硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitrites,发展作用比较作用机制代表药物,1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展1,1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展2,1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展3,2.硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,3.NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,3.硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）,NOSNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可
8、克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,4.硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate爆炸性水解性常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解,II.钙拮抗剂 Calcium antagonists,作用与临床应用结构类型,1.钙拮抗剂的作用与临床应用,抗心绞痛抗心率失常抗高血压其它作用,2.钙拮抗剂的结构类型,二氢吡啶类 Dihydropyridines,DHP芳烷基胺类 Aralkylamines苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines二苯基哌嗪类 D
9、iphenylpiperazines其它类,二氢吡啶类钙拮抗剂1,二氢吡啶类钙拮抗剂2,二氢吡啶类钙拮抗剂3,二氢吡啶类的构效关系1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类的构效关系2,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。,硝苯地平 Nifedipi
10、ne,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。,芳烷基胺类钙拮抗剂1,芳烷基胺类钙拮抗剂2,维拉帕米 Verapamil,5-(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile 抗室上性心动过速等，抗心绞痛,苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂,抗各型心绞痛，首过效应明显,地尔硫卓的体内代谢,脱O
11、甲基,脱乙酰基,脱N甲基,二苯基哌嗪类钙拮抗剂,X=H，桂利嗪 CinnarizineX=F，氟桂利嗪 Flunarizine,利多氟嗪 Lidoflazine,其它类钙拮抗剂1,其它类钙拮抗剂2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作
12、用分类发展构效关系,1.心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,2.抗心率失常药的分类1,传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂,2.抗心率失常药的分类2,按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂,3.钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3.钠通道阻断剂：IA类2,3.钠通道阻断剂：IA类3,3.钠通道阻断剂：IA类4,3.钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值1,神经细胞膜稳定作用,3.钠通道阻断剂：IB类2,IB、IC类抗心律失常作用，扩
13、张冠脉，解痉,3.钠通道阻断剂：IC类减慢传导1,3.钠通道阻断剂：IC类2,3.钠通道阻断剂：IC类3,4.钾通道阻断剂1,4.钾通道阻断剂2,4.钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,5.离子通道阻断剂类抗心率失常药的构效关系,芳香环或环系，插入膜磷酯的烷基链中。芳环上可带有不同取代基，脂溶性越大，活性越强氨基（阳离子）与膜多肽的阴离子基结合。氮上取代基可相同，可不同X、Y为可形成氢键的极性取代基，与膜磷酯的极性端形成氢键立体化学对活性的影响，要具体分析,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第
14、二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,抗高血压药 Antihypertensive drugs,作用于自主神经系统的药物影响RAS系统的药物作用于离子通道的药物利尿药及其它药物,I.作用于自主神经系统的抗高血压药,作用于神经末梢的药物
15、作用于中枢神经系统的药物作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素能受体拮抗剂,1.作用于神经末梢的抗高血压药-1,阻止囊泡再摄取,1.作用于神经末梢的抗高血压药-2,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为型 17位的OCH3为型 16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平
16、（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱的呈色反应对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,2.作用于中枢神经系统的抗高血压药-1,中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫色属中强度降压药,甲基多巴Methyldopa,2.作用于中枢神经系统的抗高血压药-2,（中枢镇静）,3.作用于毛细小动脉
17、的抗高血压药1,3.作用于毛细小动脉的抗高血压药2,扩张脑血管,4.神经节阻断药,5.肾上腺素能受体拮抗剂,1-受体拮抗剂-受体拮抗剂,II.影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAAS,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-
18、Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,II.影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,血管紧张素转化酶抑制剂-1,血管紧张素转化酶抑制剂-2,血管紧张素转化酶
19、抑制剂-3,血管紧张素转化酶抑制剂-4,卡托普利 Captopril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色用于高血压和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽,雷米普利 Ramipril,2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-L
20、eu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro
21、-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,II.影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,血管紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,血管紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦 Eprosartan,替米沙坦 Telmisartan,III.作用于离子通道的抗高血压药,钙拮抗剂钾通道开放剂,钾通道开放剂1,舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急,钾通道开放剂2,钾通道
22、开放剂3,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,血浆脂蛋白 Lipoprotein,血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒 CM极低密度脂蛋白 VLD
23、L 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL,降血酯药 Antilipidemic drugs,分类及发展苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类其它类,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系1,羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系2,分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系3,大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在
24、对位。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系4,芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系5,在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6,以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用,烟酸类降血酯药1,1、环上取代物：,烟酸类降血酯药2,2、酯类前药,烟酸类降血酯药3,3、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitors,羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊
25、二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性,Acetyl-CoA,Acetyl acetyl-CoA,HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate 甲羟戊酸,Isopentenyl pyrophosphate,Isopentenyl adenine,Farnesyl pyrophosphate,Coenzyme A,Dolichol,Cholesterol,HMG-CoA reductase,HMG-CoA还原酶抑制剂-1,HMG-CoA还原酶抑制剂-2,HMG-CoA还原酶抑制剂-3,HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系,8位侧链碳为手性碳
26、，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到位，活性都下降疏水部分最好具有平面性1位侧链内酯或羟基酸是活性中心3和5任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3和C5相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须,西立伐他汀 Cerivastatin,因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,不饱和脂肪酸类降血酯药,阴离子交换树脂类降血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,抗,心,绞,痛,药,阻
27、,断,钙,拮,抗,剂,硝,酸,酯,类,发展,机制,代表,心血管药物要求1,掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型强心苷类的结构特点及构效关系钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系ACEI的作用及结构特点硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用,心血管药物要求2,熟悉硝酸酯类药物的作用机制及特点磷酸二酯酶抑制剂的作用抗高血压药物的作用环节苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系米力农、尼卡地平、地尔硫卓、胺碘酮、可乐定、雷米普利、吉非贝齐、烟酸、辛伐他汀的结构，名称和应用,心血管药物要求3,了解心肌动作电位过程与抗心率失常药的作用HMGCoA还原酶抑制剂的作用及构效关系地高辛、硝酸甘油、桂利嗪、奎尼丁、溴苄胺、利舍平、依那普利、氯沙坦、氟伐他汀的结构，名称和应用,谢谢！,
