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1、1,药 物 化 学Medicinal Chemistry,2,第五章 消化系统药物 Digestive System Agents,根据临床治疗目的：,3,掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途了解西咪替丁的合成路线,学习要求:,第一节 抗溃疡药(Anti-ulcer Agents),4,发病原因：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。,抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸的分泌或保护胃黏膜来起作用
2、的。,5,根据胃酸分泌机制：,抑制攻击因子的药物:中和过量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂-西咪替丁 抗胃泌素药 质子泵抑制剂-奥美拉唑加强保护因子的药物:粘膜保护药,6,各类抗胃溃疡药物,一、抗酸药,7,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,8,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,9,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,10,电镜下幽门螺杆菌,11,幽门螺旋杆菌这一重大发现是现代消化疾
3、病研究领域中的里程碑事件澳大利亚科学家Marshall和Warren获得2005年度诺贝尔医学奖,12,抗微生物药物,13,胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：,14,1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。,胃壁细胞分泌胃酸的过程：,15,组
4、胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。,16,H2-受体拮抗剂,咪唑类（第一代）：,呋喃类（第二代）：,噻唑类（第三代）：,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁 尼扎替丁,一、H2-受体拮抗剂,17,法莫替丁,尼扎替丁,雷尼替丁,呋喃类,噻唑类,咪唑类,西咪替丁,18,结构与命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍,代表药物西咪替丁,1
5、9,发现,组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,20,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,21,H1受体和H2受体,人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关,22,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡,23,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,不变部分,可变部分,24,25,发现微弱作用的拮
6、抗剂,四年研究200多个组胺衍生物发现N胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,26,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效,27,动态构效分析方法,28,咪丁硫脲的结构分析,组胺1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）,29,咪丁硫脲的结构分析,咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少两者占优势的质点各不相同,30,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,31,甲硫咪脲,侧链次甲基换
7、成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5 位接上的甲基使环上电子云密度增加,32,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求,33,甲硫咪脲,在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,34,西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,35,西咪替丁,第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市,36,与原有治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂
8、和手术这两种方法都不使人满意,37,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,H2-受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物设计的经典实例,38,39,诺贝尔奖摘录,However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural
9、 products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,40,西咪替丁Cimetidine,第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。,西咪替丁的主要结构分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基,由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。,41,性质：,呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类化合物区别）经灼热，放出H2S
10、气体，使醋酸铅试纸显黑色（大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法进行鉴别）。,42,临床应用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能,43,西咪替丁的咪唑环与P450酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率，合并用药时需加注意。,44,合成路线,45,代表药物-雷尼替丁 Ranitidine,结构特点：,呋喃环代替了咪唑环,第二个上市的H2-受体拮抗剂,46,意义：,Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环是该类药物与H2
11、-受体识别的必要结构这一假定。,优点：,1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。,47,结构与命名,N-甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,48,理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴别,49,碱性,pKa(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量,50,鉴别反应,胍基的鉴别:(硫酸铜氨水)含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,51,体内代谢,口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,52,发现,Glaxo公司亦步亦趋
12、的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功,53,发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功,54,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效,55,副作用,较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小,56,构效关系：,1 2 3,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环,中间为易绕曲的四原子链,平面的“脒脲基团”,57,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,58,质子泵：H+/K+-ATP酶,作用特点
13、：,1、作用最强。2、选择性强，副作用小。,.研究工作：,吡啶硫代乙酰胺,替莫拉唑,59,H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。并且作用最强、选择性高，副作用小。,质子泵抑制剂,60,药物发展,61,代表药物：奥美拉唑 Omeprazole,结构特点：,苯并咪唑吡啶环 亚磺酰基，
14、S有旋光性,62,理化性质：,1.弱碱性2.弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。,63,质子泵抑制剂的特点,1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小,64,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,65,结构与命名,(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑,66,结构特点,苯并咪唑,吡啶环,联结的亚磺酰基,67,理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存,68,制剂,一般作成肠溶胶囊（奥美拉唑遇酸不稳定）,69,临床应用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪
15、替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效,70,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,71,质子泵抑制剂的缺点,不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂,72,已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。,73,可逆的质子泵抑制剂的研发：,H+/K+
16、-ATP酶上的钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和 性部位）2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子 低亲和性部位）,SCH32651,SK&F96067,74,图 54 奥美拉唑 Omeprazole的生物转化及与H+/K+-ATP酶的不可逆结合,H+slowly,H+,75,作用机制：,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,HS E,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,H+,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S
17、E,螺环中间体,次磺酸,76,-H2O+H2O,Sulfenic acid,Sulfenamide,次磺酰胺,次磺酸,77,次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。,问题：通过图 54 说明Omeprazole是什么 形式的药？,78,结构改造：,Why,79,内容小结,重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗溃疡药物的类别,80,思考题,为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑的活性形式并无光学活性，为什么埃索美拉唑的使用效果较奥美拉唑好。,81,熟悉止吐药的结构类型和作用机
18、制掌握昂丹斯琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。了解昂丹斯琼的合成路线,第二节 止吐药,82,第二节 镇吐药(antiemetic),抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂,副作用较大,83,一、药物发展,止吐药,84,昂丹司琼,代表药物,命名 结构特点:,3-位手性碳,85,合成路线,86,合成路线,87,Mannich反应（氨甲基化反应）,具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。,88,Man
19、nich反应在有机合成中的用途,1、合成氨甲基化产物,2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。,（1）消除反应烯酮,Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。,89,（2）消除加成反应 碳上导入其它结构,烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。,（3）氢解反应比原有反应物多一个碳的产物,90,（4）置换反应可被强的亲核试剂置换,91,其它止吐药,盐酸地芬尼多,命名,1,92,合成,93,合成,94,格氏反应,1、格氏试剂有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成有机镁化合物。,3、格氏反应机理,2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。,95,格氏反应的应
20、用,（1）甲醛,伯醇,（2）醛或甲酸酯,仲醇,（3）酮或酯,叔醇,96,马来酸硫乙拉嗪,97,思考题,请简述镇吐药的分类和作用机制。,98,掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质及用途熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状了解促动力药的作用,第三节 促动力药,99,反流症状反流性食管炎消化不良 肠梗阻等,第三节 促动力药(prokinetics),又称促胃肠动力药，是80年代后出现的胃肠道药物的一个类型,主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障碍的疾病：,100,上个世纪60年代：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）70年代：多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂
21、）80年代：西沙比利（通过乙酰胆碱其作用）,101,1、甲氧普胺(胃复安)Metoclopramide,N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,60,102,甲氧氯普胺,1,2,4,5,1,性质：,（1）显色反应,（2）重氮化偶合反应,103,甲氧氯普胺,是普鲁卡因胺的衍生物，但无局部麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。作用机制为多巴胺D2受体拮抗剂，大剂量时是5-HT3受体拮抗剂。其化学结构可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反应，可以鉴别。,104,2、多潘立酮(吗丁啉)Domperidone,1）化学名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧
22、代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮,比利时杨森（Janssen）制药开发、我国于1991年投产,105,2）性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。一般情况下稳定。,106,3）药物作用 作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。对脑内多巴胺受体几乎为抑制作用，不引起锥体外系等神经与精神性副作用。,107,多潘立酮（又名吗丁啉）,（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；,（2）极性较大，不能通过血脑屏障，较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用,缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后，副作用消
23、失。,优点：,108,3、西沙必利Cisapride,1）化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,全胃肠道促动力剂,109,3）西沙必利 Cisapride理化性质,白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶现象,110,3）西沙必利 Cisapride 代谢,N-去烃基化,芳环的羟基化,111,4）【注意事项】1 因.胃肠道运动增加可造成危害的病人，必须慎用。2.在肝、肾功能不全时，建议开始日用量减半，这一剂量可根据治疗效果及可能的副
24、作用适当调整。3.在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐潜在因素的病人中出现了Q-T间期延长和/或torsade de points的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有可能导致QT-间期延长的病人如未调整的电解质(钾/镁)紊乱，先天性Q-T间期延长或正在服用已知会产生Q-T间期延长药物的病人服用时还是应当给予适当的考虑。4.不影响精神运动性功能，不引起镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂的吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，因此同时给予应慎重。,112,思考题,试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用的原因。,113,掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用
25、途了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的结构特点及用途了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物,114,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases,肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药,115,肝病辅助治疗药,指能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝解毒能力的药物。,116,联苯双酯 Bifendate,4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯,117,发现,联苯双酯是我国科学工作者研究开发的药物：20世纪70年代，开始研究传统中药五味子对肝脏的生化药理效应1975年合成联苯双酯并发现该化合物保肝作用1
26、977年开始临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗1983年研制成功滴丸新剂型并扩大使用,118,发现过程,联苯双酯是在用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到的治疗肝炎的药物。五味子是中医常用的滋补强壮药。70年代初，临床研究发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的症状。进一步的研究发现五味子的水煎剂无效。,119,发现过程,将五味子的果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝损伤模型进行试验发现：仅果仁的乙醇提取物有降低谷丙转胺酶的作用，其它部分均无效。因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝
27、炎，确有降谷丙转胺酶的作用。,120,发现过程,为寻找五味子中降谷丙转胺酶的有效成分，从五味子的乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木质素类似物。药理试验证明除了五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙转胺酶降低。七种单体中，五味子丙素为新分离的单体，有较好的降谷丙转胺酶的作用。,121,发现过程,为确证其化学结构，并进行药理研究，开展了五味子丙素全合成的研究。由于五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进行药理研究。把全合成工作中得到的中间体和类似物31个，进行初步药理研究。其中有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质有15个，支持了次甲二氧基与
28、降酶作用有关的假设。,122,发现过程,在明显有降酶活性的几个化合物中，经过初步的毒性测定，选择了中间体联苯双酯和二苯己烯作进一步研究。通过临床比较，放弃了二苯己烯。把生物活性不是最高但化学结构较为简单、合成容易、利于生产、几无毒性的联苯双酯发展为一种新的保肝药物。,123,代谢,联苯双酯在体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖酸结合，主要从尿中排泄。用氘标记的气质联用分析方法进行的试验肯定了联苯双酯的代谢物之一为去甲联苯双酯。,124,临床作用,联苯双酯能使血清谷丙转胺酶降低，有增强肝脏的功能和肝保护的作用，不足之处是远期疗效不巩固。,125,其它同类药物,在联苯双酯的基础上，进行结
29、构修饰，近年又得到具有自主知识产权的新药双环醇。双环醇的极性增大，药代动力学性质与联苯双酯相比，有较大的优越性。水飞蓟宾是从德国引种的植物水飞蓟草果实中的提取物，具黄酮类结构。为了改善溶解性，可作成水飞蓟宾的葡甲胺盐。水飞蓟宾有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用。水飞蓟宾是市场上一些保肝药物的主要成分。,126,鉴别与异羟肟酸铁盐 显暗紫色,127,药代动力学 本品口服吸收约30%，肝脏首过作用下迅速被代谢转化。24小时内70%左右自粪便排出。本品为糖衣滴丸。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.252.37倍。,128,胆病辅助治疗药熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid,129,熊去氧胆酸 鉴别Ursodeoxycholic Acid,硫酸甲醛-蓝绿色悬浮物,130,思考题,以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药。,131,本章小结,组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途,
