抗感染药物耐药性的产生及对策.ppt

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1、抗感染药物耐药性的产生及对策,国家食品药品监督管理局 药品评价中心 孙忠实,2,有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。达尔文名言:适者生存。耐药性分为:先天性耐药性:又称原发性耐药性、遗传性耐药性,内源性耐药性(Intrinsic resistance),它决定抗菌谱,如窄谱抗菌药或广谱抗菌药;又如肺炎 克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南天然耐药;获得性耐药性:又称继发性耐药性、非遗传性耐药性,外源性耐药性,（Acquired resistance），大多是抗微生物药物诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP;获得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药(又称中间耐药)和绝对耐药(又

2、称高度耐药),假性耐药性(Pseudoresistance),体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐药性;交叉耐药性(Cross resistance),耐药性在结构相似药物间传递所致。,矛 与 盾,一,3,耐药性的特征,耐药性可以是暂时的，也可以是持久性的。耐药性是相对的、动态的，它因国家、地区、菌株、时间的不同而异。耐药性可以是对一种药物耐药，也可以对多种药物耐药（称多药耐药或多重耐药，MDR）;耐药性可由染色体介导，但更多的是由质粒介导。质粒是捕获或播散耐药基因的最佳载体;耐药性与剂量或应用广泛程度相关,但并非绝对,如铜绿

3、假单孢菌对头孢吡肟或美罗培南就不易耐药;耐药性在用药2年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展;反之,若2年内未发生耐药者,即使以后长期大量使用也不会有明显的耐药性出现;耐药性具有两面性,既有对人体有利的一面,也有不利的一面。Drugs 2002;62:557566,4,依据耐药程度的抗菌药物分类,高耐药可能性药物:此类药物应限制使用,如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、万古霉素等;低(或无)耐药可能性药物:此类药物可不限制使用,如哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹诺酮类(环丙沙星除外)、三代头孢(头孢他定除外)、头孢吡肟、美罗培南等是优先选用的抗微生物药物。

4、,5,近年来发现的典型耐药菌,6,近年来发现的典型耐药菌,7,社会获得性耐药菌株,临床病症 细菌学原因泌尿道感染 产b内酰胺酶大肠杆菌属呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌结核病 多重耐药分支结核杆菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属以及弯曲菌属Drugs 2002;62:557566,8,医院获得性耐药菌株,MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属Drugs 2002;62:557566,9,12种抗菌药对产ESBLs G-体外抗菌活性（m

5、g/L）比较,不断增加的耐药性:,注:资料来自北京两所医院0001;1.亚胺2.美罗3.头吡4.头他5.头哌/舒6.头西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.环丙 中国医院感染学杂志2004,14:217219,10,铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（%）,不断增加的耐药性:,一,注:资料来自广州二附院9803;1.阿米2.庆3.环丙4.氧氟5.亚胺6.氨曲7哌拉.8.替卡/克拉9.头他10.头噻11.头曲12.头哌13.头哌/舒巴14.头吡 中国医院感染学杂志2004,14:607609,11,不断增加的耐药性,最新报告,在美国大约50%金葡菌为MRSA,也是医院ICU

6、院内感染50%的致病菌表皮葡萄球菌对内酰胺类抗生素明显耐药;肠球菌约30%对万古霉素耐药;铜绿假单孢菌约20%对QNs耐药,15%对亚胺培南耐药;肺炎球菌约50%对青霉素耐药金葡菌对万古霉素也明显耐药(须816g/ml)。N Engl J Med 2004;351:523526,不断增加的耐药性,12,不断增加的耐药性,2000年西班牙Prats等报告，19851987与19951998从肠道感染患者分离出3,797株细菌，发现喹诺酮类对幽门螺杆菌的耐药性，由19851987的1%增加到19951998年的82%；四环素类由23%增加到70%；对沙门菌氨苄西林的耐药性由8%增加到44%；氯霉素

7、由17%增加到26%；复方新诺明由0.5%增加到11%；四环素由1%增加到42%；对志贺菌、复方新诺明由1%增加到67%。Antimicrob Agents Chemother 2000;44:11401145,13,不断增加的耐药性,在中国,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约30%,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌(MRSP)巳高达73%,并由高耐药基因(erm基因)所产生。19942001年,我国32家医院,重症感染患者分离出10,575株G-菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆菌占13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相似。共同特征是环

8、境菌天然耐多药均可引起器械相关性感染。8年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高20%37%,如头孢他定敏感率由95.8%降为78.8%;环丙沙星由75.4%降为63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降为80.7%;亚胺培南由91.5%降为75.4%。中国抗生素杂志 2004;29:193196,不断增加的耐药性,14,9种抗菌药对铜绿假单孢菌的敏感率(6国670个实验室,20002001),注:所有菌株分离自住院患者下呼吸道标本 Antimicrob Agent Chemother 2003;47:30893098,15,耐药菌带来的损失,美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，

9、其中仅因金葡菌耐药每年多花费1.22亿美元，院内感染每年多花费45亿美元。,16,细菌耐药性的危害,使患者不能得到有效的治疗使患者患病时间延长使患者死亡的危险性增大使感染性疾病发生流行的时间更长使其他人感染的危险性增加使抗感染的费用急剧增加,17,耐药性的机制,机 制 举 例1.产生药物失活酶 b内酰胺酶;钝化酶;一种细菌也可产多种酶2.靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉 素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶改变使喹喏 酮类(QNs)耐药3.靶旁路系统 新建PB2使甲氧西林对金葡菌耐药4.代谢途径改变 如磺胺类耐药,细菌自巳合成叶酸5.膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成

10、生物膜(Biofilm)，如亚胺培南对绿脓杆菌耐药6.膜泵外排 目前已知有5个家族、20多种外排泵，如转运抗 生素的内 膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出 细胞的外膜蛋白OprM;连接膜与外排蛋白的膜连 接蛋白MexA等,临床最有 意义的是MexAB OprM是四环素、氯霉素、QNs等最常见的耐药 原因 Drugs 2002;62:557566,18,耐药性的机制,1,2,3,4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制5,6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制,19,真菌的耐药机制,1.膜通透性降低,外排增加,胞内药物减少;外排增加是依赖于多药耐药蛋白(M

11、DRP)介导,MDRP主要有两类:一为ATP结合转运蛋白(ABCT),为能量依赖型多药转运载体;另一为易化扩散载体超家族(MFS),是通过化学势能进行被动转运,属非能量依赖型多药转运载体;2.靶位改变:14去甲基化酶(CYP51)是唑类抗真菌药的靶酶,其结构改变(基因突变)或过度表达,或靶酶缺乏,均导致此类药物耐药;3.膜甾醇合成通路改变;4.细胞壁组成改变:是多烯类耐曲霉菌的主要机制;5.形成生物膜:中国医院药学杂志2004;24:496498,20,DNA促旋酶与拓扑异构酶 的结构与主要功能,21,喹诺酮类的耐药机制,主要是靶酶的喹诺酮类耐药决定区（QRDR）的gyrA和parC的Ser-

12、81 phe或Tyr和parC的Ser-79 Tyr基因发生突变所致，其中一种基因突变时为低水平耐药，二个基因同时突变则为高度耐药;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓扑异构酶是QNs主要作用靶位。革兰阴性菌耐药主要是DNA促旋酶突变;革兰阳性菌耐药主要是拓扑异构酶突变,尤其是金葡菌肺炎链球菌;主动外排：常见于多药耐药菌。亲水性的喹诺酮类如环丙、司帕等较疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通过膜孔（Prone）外排；C7大基团取代基如莫西(Moxi)则难以外排新喹诺酮类的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)对PRSP仍有效 Drugs 2002:

13、62:1359,22,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,葡萄球菌的耐药性1959年甲氧西林问市，1961年即发生MRSA近几年耐药性的趋势：1998年为34.8%，1999年为33.8%，2000年为29.7%不同地区、不同医院、不同病人发生率不同MRSA1997年发现MRSA对VCM发生耐药(MIC90 8mg/L)，1998年为19.8%，1999年为19.5%，2000年为19%。MRSA对庆大霉素耐药率为65.7%，氯霉素为44%，环丙沙星为73.7%。MRSA亦有多种耐药菌，包括氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类以及复方新诺

14、明，耐药率平均为9.7%中国抗生素杂志 2002;27:129137,23,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,表皮葡萄球菌对青霉素耐药率为92.5%。对环丙沙星耐药率为45.9%对红霉素耐药率为75.8%对庆大霉素耐药率为22.9%对氯霉素耐药率为38.2%对四环素耐药率为55.4%对头孢噻肟耐药率为8.7%对复方新诺明耐药率为73.9%中国抗生素杂志 2002;27:129137,24,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,金黄色葡萄球菌对青霉素耐药率为92.9%。对环丙沙星耐药率为36.4%对红霉素耐药率为

15、71.3%对庆大霉素耐药率为31.5%对氯霉素耐药率为24.2%对四环素耐药率为47.5%对头孢噻肟耐药率为26.5%对复方新诺明耐药率为41.3%中国抗生素杂志 2002;27:129137,25,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,肠球菌对万古霉素耐药率为11.2%22%对环丙沙星耐药率为78%86.9%对青霉素耐药率为28.9%63.6%对四环素耐药率为69.9%79.9%对氯霉素耐药率为46.7%57.6%对庆大霉素(高浓度)耐药率为50.5%62.4%中国抗生素杂志 2002;27:129137,26,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药

16、性监测中心,中国药品生物制品检定所）,VRE对万古霉素耐药率为100%对环丙沙星耐药率为56%对青霉素耐药率为42.3%对氨苄西林耐药率为46.2%对四环素耐药率为60.4%对氯霉素耐药率为58.1%对庆大霉素（高浓度）耐药率为33.3%中中国抗生素杂志 2002;27:129137,27,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,PRSE对青霉素耐药率为22.5%对苯唑西林耐药率为17.5%对头孢肤辛耐药率为22.5%对环丙沙星耐药率为45%对红霉素耐药率为40%对青霉素高度耐药的PRSP常为多重耐药菌中国抗生素杂志 2002;27:129137,28,我

17、国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,铜绿假单胞菌（1994年与2000年的发生率）对阿米卡星分别为7.9%与14%对头孢哌酮分别为12.9%与22.1%对头孢他啶分别为10.0%与18.1%对环丙沙星分别为8.9%与21.0%对庆大霉素分别为27.1%与33.0%对哌拉西林分别为14.9%与27.0%中国抗生素杂志 2002;27:129137,29,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,铜绿假单孢多重耐药菌(1994 年与2000年发生率)双重耐药菌分别为10.8%与15.3%三重耐药菌分别为4.5%与11.6%

18、四重耐药菌分别为4.1%与9.3%中国抗生素杂志 2002;27:129137,30,我国临床常见细菌耐药性状况（国家细菌耐药性监测中心,中国药品生物制品检定所）,沙门菌属（19941997与19982000年的发生率）氨苄西林分别为4.4%43.5%氯霉素分别为028.3%复方新诺明分别为16.7%49.5%四环素分别为050%环丙沙星分别为0.6%15.9%头孢噻肟分别为0.6%14.6%头孢他啶分别为011.5%头孢曲松分别为00中国抗生素杂志 2002;27:129137,31,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,注:1.7年间10279株

19、菌对9种抗菌药的总敏 2.全国32家教学医院64次监测,32,注:1.7年间铜绿假单胞菌对8种抗菌药的敏感性 2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,一一,33,注:1.7年间大肠埃希菌对8种抗菌药的敏 2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,34,注:1.7年间不动杆菌对8种抗菌药的敏感性 2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,35,注:1.7年间阴沟肠杆菌对8种抗

20、菌药的敏感性 2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,36,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,由表可知,历年敏感率最高的是亚胺培南,7年间始终保持在84%89%之间,平均为87%;其次是头孢哌酮/舒巴坦,敏感率为80%,但己从94年的86%降至01年的75%;阿米卡星为75%,头孢他定为73%,头孢吡肟为72%,哌拉西林/三唑巴坦为71%,环丙沙星敏感率从69%降为56%,其他抗菌药的敏感率均不到50%,37,抗菌药的滥用(美国),范 围 方 式 滥用率人类(50%)院内

21、(20%)20%50%社区(80%)农牧业(50%)治疗性(20%)40%80%预防/促生长(80%),38,开发新抗菌药越来越难,专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药2000年问市,目前己有2%3%肠球菌耐药)。JAMA 2001;285:601-605,39,来自WHO的报告,中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药;在初级医疗保健体系中30%60%患者使用了抗菌药;私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药;对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍。,40,来

22、自WHO的报告,医院获得性感染显著增加;美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位;耐药性问题已成为全球性问题;,41,来自WHO的报告,为此,在本世纪初发布了遏制细菌耐药性全球发展战略,要求各国同共努力遏制细菌耐药性的传播和蔓延。,、,42,耐药性的严重性与复杂性,耐药的速度越来越快耐药的程度越来越重耐药的细菌越来越多耐药的几率越来越高总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价,43,人类面临感染的新挑战,自1929年亚历山大弗莱明发现青霉素以来，人类和细菌就展开了一场殊死的竞赛

23、。大半个世纪以来，这场竞赛总的说，人类（抗菌药物）始终保持着微弱的领先地位。80年代人们认为已征服了所有传染病，实际上这只不过是一个幻想。1998年WHO报告感染死亡人数占全部死亡人数第二位,其中发展国家又占1/2,一,44,人类面临感染的新挑战,一个细菌在24小时内可将耐药基因留下 1,677,722个后代，还横向传给其他细菌。抗菌药物加快了细菌抗药基因蔓延的速度。1998年在美国前10位死亡原因中，前5位均为感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿瘤近年来，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐药菌感染约占28%。在美国，90%金葡菌对b内酰胺类抗生素耐药。,人类面临感染的

24、新挑战,45,新兴感染症(emerging infections disease,EID)人类面临的又一次战争,过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种），如1977年的埃博拉出血热(Ebola病毒)，军团病（军团菌）。1982年的O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。1983年的爱滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突发性发疹(HHV7)，1992年O139(新型霍乱)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海绵状脑病）。1997年TTV（肝炎？）1999年Nip

25、ah病毒（脑炎）。2002年SRAS病毒。,46,再兴感染症(Reemerging infections diseases,RID),机制：病原体变异或耐药菌的增加疾病：结核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、多种病毒感染、疟疾、霍乱、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多药耐性结核药）、MRSA（约占临床分离的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽肠球菌）原有标准治疗方案对再兴感染症基本无效,47,防治耐药菌的对策,1.根据药效学制订方案：2.严格控制预防使用和农业、饲料的使用：美国每年家禽、家畜使用抗菌药约6000吨，其中非治疗目的5600吨，用于治疗为

26、450吨;此外，人类使用约650吨，即95%用于动物。有84%对至少一种药物耐药，53%至少对3种以上药物耐药。N Engl J Med 2001;345:12021203 3.采取限用策略：如轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种（美国Queen医院规定，凡使用CER者均须征得医院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降45%）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用3代头孢菌素和喹诺酮类药物，仅限兽医使用4.大力倡导序贯疗法和OPAT疗法：注射用耐药率高。,48,5.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况。卫生部对三甲医院指令性要求:抗菌药使用率50%6.实施以教育为

27、基础的抗菌药物管理计划(1)及时提供信息与建议(2)岗前培训,继续教育,学分考核(3)克服在私利驱动下使用，规范处方(4)实行公众教育，认识耐药菌的增加是 人类的灾害(4)建立相应法规，适当限制使用7.防止交叉感染,一经发现MRSA,VRE等耐药菌,即对患者进行隔离,防治耐药菌的对策,49,减少耐药性的有效方法,准确进行诊断正确选用抗菌药选择最佳给药途径剂量给予适当决定最佳间隔时间确定适宜疗程尽量不用或少用抗菌药,50,抗菌药用量与产ESBLs细菌分离率,方法:统计分析9802年每年使用复方.内酰胺酶制剂与产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性结果:5年来复方.内酰胺酶制剂总用

28、量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培养标本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%,r=0.884,p0.05,年平均每份送检标本中此类药物用量与产ESBLs细菌分离率相关系数r=0.889,p0.05,说明两者呈正相关。中华医院感染学杂志2004;14:130132,一,51,氟喹诺酮类用量与铜绿假单胞菌和革蓝阴性菌耐药率的关系,JAMA 2003;289:885888,52,抗菌药分两类：根据1991年抗感染药理学国际学会(ISAP)定义 重要参数为：Cmax/MIC比值810,或AUC/MIC之比50100时有效率90%，。即浓度越高杀菌力越强

29、，如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。达到方法是大剂量每日1次给药。ISAP给Cmax/MIC定义是由MIC划分峰浓度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR);ISAP给AUC/MIC定义是由MIC划分为在24h期间,浓度-时间曲线下面积。若下标未注明时间周期,即表示是在稳态时的24h值。1991年又提出抑制曲线下面积(Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(浓度超过致病菌MIC)与MIC的比值或AUC24/MIC,如何根据药效学制定给药方案,一,(1)浓度依赖型杀菌剂：,53,其重要参数是TimeMIC,也可写成TcMIC或T M

30、IC,ISAP给TimeMIC 定义是在24h中,药物浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。(如时间周期不是24h,应加说明)。主要用于预测内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药的疗效,。具体言之，在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即TMIC，通常大于2次间隔给药时间的5060%时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持间隔时间的50-60%内药物浓度在MIC2-4倍,即使再增加浓度杀菌作用亦不增强。,(2)时间依赖型（非浓度依赖型,）

31、：,54,TMIC是预测内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin)、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效的指标实验1：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40-50%或更高时，细菌学清除率可达90-100%。,55,实验2：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头孢呋肟的TMIC可达给药间隔的35%,而头孢克洛仅为20%。,56,口服b-内酰胺类抗生素对青霉素敏感、中敏、耐药肺炎链球菌的TMIC,57,近期应用的PD/PK参数,58,抗菌药的药效学特性,

32、1.抗菌作用为浓度依赖性和长PAE:氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。2.抗菌作用为时间依赖性和短（无）PAE：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。3.抗菌作用为时间依赖性和长PEA：阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调每天最大剂量。,59,抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数,60,抑制细菌突变的药物浓度,抑制细菌突变的药物浓度,又称防耐药突变浓度（Mutant Prevention Concentration,MPC）：表示在治疗过程中,为防止选择性耐药菌的突变所需抗菌药物的浓度,如果抗菌药浓度超过MPC,即可同时杀灭敏感菌和

33、耐药菌。不同细菌的MPC不同。MPC与MIC之间就是防突变窗(MSW),如果药物浓度仅仅大于MIC,容易选择出耐药菌,在临床选择药物时,应选择药物浓度既高于MIC,又高于MPC药物,这样就关闭了MSW,既能有效杀菌叉能防止细菌耐药。新QNs在治疗全过程(24h),血清与组织的药物浓度均保持在MPC之上，能安全地给予较大剂量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的时间分别是18、4、2、0 h。Garau J.2004,8,19报告,一,61,如何根据药效学制定给药方案,最近研究证实,QNs的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免选择出耐药菌;莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍

34、,左氧氟沙星的6倍,可见其抗菌力不仅很强且不易耐药。,62,莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系(400mg/d),Blondeau J.M.报告,63,加替沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系(400mg/d),Blondeau J.M.报告,64,左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系(500mg/d),氧,Blondeau J.M.报告,65,氟喹诺酮类的最佳的AUIC,革兰阴性菌 革兰阳性菌最低杀菌 125 30防耐药菌 100 200迅速起效 250 175,Paladino J.A报告,一,66,Paladino J.A报告,67,如何根据药效学制定给药方案,小结1.给药剂

35、量应达到MPC浓度之上,安全浓度以下最为理想,既可杀灭敏感菌株,又不产生耐药菌;2.抗菌药在MSW内的时间越长,越可能选择出耐药菌株,因此所选抗菌药的MIC一定要维持612h以上;3.如果AUIC100,几乎很少在治疗后发生耐药菌;如100,治疗2周后,有80%细菌在治疗后可产生耐药性;4.如果要迅速杀菌,AUIC必须超过150,125时只有60%的细菌被清除。Paladino J.A报告,68,抗菌药使用原则,适当治疗:1.根据临床须知指南或用药经验选择药物;2.病原微生物对所选药物敏感;3.患者对所选药物不过敏;4.患者对所选药物以前无严重不良反应。Paladino J.A报告,69,中国

36、首部抗菌药物临床应用指导原则出台,2004年10月9日由国家卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部共同制定、颁布了我国第一部有关抗菌药物科学、合理应用的指导原则。意义重大,与其他相关法规一起,将使我国滥用抗菌药的局面得到遏制;主要依据我国实际情况和30余所医疗、科研单位的循证资料制定;共有19类抗菌药;原则将抗菌药实行分级管理,共分三大类:非限制使用类,限制使用类及特殊使用类;对32种感染性疾病制定了具体用药方案;根据抗菌药物敏感性和微生物耐药性的变化规律不时修改调整;本原则为指导性文件而非强制性实施,应结合本地区、本单位及患者病情个体化用药。,70,抗菌药使用原则,充分治疗:1.给药剂量必须满

37、足药代学和药效学原则;2.对QNs而言,Cmax/MIC比值应12;AUIC对G+应30,对G-应125。Paladino J.A报告,71,抗菌药使用原则,最佳治疗:1.所选抗菌药必须能迅速清除病原菌,对G+AUIC应175,对G-应250;2.所选抗菌药不会促进耐药菌的发生;3.所选抗菌药不会引致或受到其他药物或食物相互作用的不良影响;4.所选抗菌药具有良好的性/价比 Paladino J.A报告,72,防治耐药菌的具体方法,ESBL特点1.主要来自肺炎杆菌，其次大肠杆菌，占肠杆菌的40%-45%2.可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素3.由质粒介导，常呈多重耐药（包括AGs、QNs、

38、SNs）4.易引起院内感染5.碳青霉烯类、头霉素类对其敏感 治疗：选用碳青霉烯类加-内酰胺酶抑 制剂，选用QNS、AGS和复方新诺明 预防：选用超广谱头孢菌素 防止交叉感染,73,PRSP 治疗：大剂量青霉素，超广谱头 万古霉素、碳青霉烯类、利福平、克林霉素 预防：*23价疫苗，尤适用于65岁老人和2的小儿*防止交叉感染,74,VRE,治疗：氨苄西林或青霉素加AGs，替考拉 宁、QNS、氯霉素、四环素、利福 平、新灭喜得（喹奴普丁/达福普 丁）、硝基呋喃类 预防：万古霉素 防止交叉感染,75,1.微生物产生耐药性是自然规律,是繁衍后代,维持种属所必须;2.耐药性具有两面性,一方面使抗菌药失效,

39、疾病肆疟;另一方面对非致病菌的繁衍有益,可保持人体正常菌丛,减少条件致病菌的感染;3.不死的细菌是没有的,细菌的突变是无限的,永远有效的抗菌药是不可能有的;4.人类与致病微生物的斗争将永无穷期。,结束语,76,必须提高认识,医药人员不仅肩负着治疗患者的责任即个体责任;还负有不可推卸的、尽可能维持细菌对抗菌药敏感性的社会责任或社会义务;最有效的抗菌药并非一定是那些价格昂贵的广谱抗菌药,结束语,77,最近英国著名微生物学家Sefton在论述抗菌药的耐药机制时，述及新千年(New Millennium)临床相关问题，提醒我们：要警惕“人类因为滥用抗菌药而使其全部失效，从而回到前抗菌药年代(Pre-antimicrobial era)”。Sefton AM Drugs 2002;62:557566,结束语,78,英国著名微生物学家Norman Simmons也说:“我们已经把事情搞得一团糟,我们不得不承认这一点并为此道歉。”在听众热烈的鼓掌声中，他继续说：“医生们获得了抗生素这个奇妙的礼物，但由于他们不加节制地使用而导致这份礼物即将被毁。我们并不需要再建立一个委员会。我们很清楚我们该做些什麽：少用抗生素。”Medical Progress SEA 2001;28:57,结束语,“全军抗感染药物临床应用培训班”,圆 满 成 功！,祝,80,谢谢诸位！,