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1、多药耐药G+球菌与院内肺炎,MRSA所致院内肺炎的诊疗困扰临床医生的课题,内容,1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎,内容,1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎,不充分的抗感染治疗和高死亡率相关,血流感染,NP/VAP,1.Ibrahim EH et al.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med.1996;22:387-394.3.Rello J et al.Am J Respir Crit
2、Care Med.1997;156:196-200.,1,2,3,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间,Crit Care Med 2006;34:15891596,Mortality risk,重症感染升阶梯策略:Does not work,Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Pats With VAP,Marin H.Kollef.CHEST 2006;129:12101218,金葡菌是医院获
3、得性肺炎最常见的致病菌,G-,G+,Gaynes R et al.Clin Infect Dis 2005;41:848-854ICU Surveillance,NNIS System,2003,*P 0.05,金葡菌所致VAP情形,Rello J,et al.AJRCCM 1994;150:1545-1549.Aghbag K,et al.CCM 2007,患者百分比,MRSA是晚发性肺炎中常见的致病菌,胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116,分离率(%),一项自2001.1-2003.12，对562例院内肺炎患者分离918株致病菌的监测结果显示,致病菌与经验性抗
4、生素治疗错误的比例,PA:Pseuso aeruginosa;SA:Staphylococcus aureus;AS:Acinetobacter species;KP:Klebsiella pneumoniae;ES:Enterobacter species;SP:Strep pneumoniaeOther:E coli,Haemophilus influ,Serratia,Kollef MH Clinical Inf Dis 2000,31(S4):131-8,MRSA感染导致肺炎患者病情加重,Combes A.et al.Am J Respir Crit Care Med Vol.2004
5、;170:786-792,MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长,呼吸机相关肺炎的病情,p=0.06,p=0.01,天数,Dupont H et al.Intensive care Med 2001;27;355-362.Vidaur et al.CHEST 2008,如何优化抗菌药物方案,1.Kollef MH.Drugs 2003;63(20):2157-21682.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见致病菌1对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案正确的抗菌
6、治疗包含了对致病菌有效的药物2常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗2,需要考虑覆盖MRSA,重症感染患者已接受抗GNB治疗接受侵入性监测或治疗MV5天免疫功能低下生活在护理院或90天内有住院经历所在社区流行MRSA分泌物涂片见GPC,MRSA：经验性治疗具有特殊地位,MRSA流行病学发生明显变化MRSA早期诊断和治疗明显改变预后等待病原学诊断将延误经验性治疗升阶梯治疗并不能改善预后需要改变的抗感染策略具有高危因素的重症患者经验性治疗应覆盖MRSA积极寻求病原学依据，靶向治疗,怀疑 VAP,微生物学检查,基于危险因素经验性抗菌药物,培养和革兰染色,革兰阳性菌 若为MRSA,开始抗M
7、RSA治疗革兰阴性菌 若为不动杆菌属，开始碳青霉烯治疗 若为假单胞菌属，联合2个抗假单胞菌药物若非上述情况，考虑当地的病原流行病学并开始抗菌药物,Rello J and E Diaz.Crit Care Med.2003:31;2544-2551.,48-72小时，再次评估,VAP的决策流程,内容,1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎,Golan Y,et al.,abstract,44th Annual Meeting of the IDSA.Toronto.October 12-15,2006.,MIC(g/mL),%菌株,万古霉素敏
8、感MRSA菌株中“MIC漂移”,新英格兰医学中心的体外研究比较了2002和2005分离到的菌株对于万古霉素的MIC值自血标本分离的MRSA，其MICs值明显升高。,0,10,20,30,40,50,60,0.25,0.5,1,2,2002,2005,万古霉素MIC值和MRSA菌血症,414例菌血症死亡的独立相关因素OR（95%CI）万古霉素治疗 MIC2=6.39不恰当的经验治疗(IIET)=3.62休克=7.38菌血症来源，高度危险(含肺炎)=3.6，或中度危险=2.18皮质激素=1.85潜在疾患，极端=10.2 或 快速致死的=1.81年龄=1.02/年,Soriano,Clin Infe
9、ct Dis,2008,万古霉素MIC值与MRSA感染临床疗效,肾功能不全也是治疗失败的重要的危险因素肌酐清除率（CrCl）每下降 10 ml/min，成功率下降约20%,Moise-Broder,CID,2004,万古霉素治疗MRSA血流感染疗效差,P=0.05,Lodise et al,Antimicrob Ag Chemother 2008;52:3315,住院天数,敏感折点降低至 15 mcg/mL，但不改善临床结果万古霉素MIC=1.5 mg/L 与治疗失败相关(RR 2.4),糖肽类治疗VAP的死亡率配对的队列研究,Rello et al.CCM 2005;33:1983-1987
10、,高剂量万古霉素治疗MRSA致VAP,所有患者15mg/kg bid给药谷浓度通过推断或计算得出2/3患者谷浓度 15 mcg/ml基于体重的给药方案，药物剂量不足够,p=0.05,Jeffres et al,Chest,2006,HCAP/VAP中万古霉素肾毒性,回顾性分析 多变量线性回归仅谷浓度 20 g/ml(RR 2.82)仅万古疗程 14天，若除外血管升压药(RR 3.33),p=0.002,Jeffres et al,Clin Ther,2007,持续输注万古霉素,119例患者，随机对照研究48%肺炎小于10%的肺炎患者在持续输注组；20%CNS60%病原菌MIC=2间断给药组谷浓
11、度10-15 失败的病例AUC24 685 20%发生肾毒性仅发生在使用 其他肾毒性药物时,Wysocki,AAC,2001,万古霉素治疗MRSA致VAP,Initiation,Dosing,Rello,CCM 2005;33:1983,OR=0.22(CI 0.05-0.8)p=0.03,22.7%,N=16,N=53,RELLO J et al.AJRCCM 1994;150:1545 GONZALEZ C et al.CID 1999;29:1171,OSSA+氯唑西林,ORSA+万古霉素,ORSA+万古霉素,OSSA+万古霉素,OSSA+氯唑西林,RELLO 94,GONZALEZ 9
12、9,肺组织的穿透作用OSSA和ORSA,万古霉素治疗MRSA肺炎失败,穿透性血清浓度不够细菌清除率MICs升高 附加基因调节子II族（AgrII）的多态性产生毒素从未被证实是一个治疗肺炎的适当药物,内容,1.耐药G+球菌感染经验性治疗2.万古霉素治疗MRSA肺炎面临的困难3.斯沃治疗MRSA肺炎,Bacterial eradication rates for linezolid and vancomycin,VAP临床治愈率：利奈唑胺对照万古霉素,Adapted from Kollef MH,Rello J,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-394.,M
13、RSA所致HAP：利奈唑胺对照万古霉素,Adapted from Wunderink R,Rello J,et al.Chest.2003;124:1789-1797.,危重病人G+菌感染：利奈唑胺对照替考拉宁,Adapted from Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:345-355.,P=NS,P=NS,P=0.002,(71/90),(67/92),(49/70),(45/68),(23/45),(8/43),新诊疗路径-Tarragona 策略充分治疗的关键点,正确的第一次 据当地情况预见:即刻开始治疗猛击:足够剂量卓越:良好
14、的穿透性,Bodi et al.Clin Microbiol Infect 2001;7:32-33.Sandiumenge et al.Intensive Care Med 2003;29:873,新的VAP诊疗路径-当考虑金葡菌时,2项 MRSA的主要危险因素(住院时间 5天+抗生素应用史)?或 确诊的MRSA定植,肾功能不全或应用肾毒性药物或严重败血症或年龄大于65岁,培养阴性:停止抗生素,停万古霉素/使用利奈唑胺,小结,1.耐药G+球菌感染日益严重。对于MRSA的高危患者，应该尽早给与经验性治疗；2.ORSA所致的HAP，不充分的经验治疗导致死亡风险升高，致残率、住院时间和费用升高；3.当前治疗MRSA肺炎面临的困难：MIC漂移和组织浓度，万古霉素的肾脏毒性；4.斯沃治疗MRSA肺炎具有优势，应作为一线治疗。,谢谢大家,
