病例对照研究和队列研究.ppt

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1、病例对照研究,讲授：凌艺辉公共卫生与全科医学学院,Case-control study,流行病学的研究方法,观察法 observation method,实验法 experimental method,理论和方法研究 theoretical&method epidemiology,分析性研究,*病例对照研究*队列研究,*横断面调查(现况调查)*纵向研究(监测)*生态学研究,描述性研究 descriptive study,产生假设,检验假设,(一）观察法 observation method,临床试验 现场试验 干预研究,验证假设,预测,（二）实验法 experimental method,（三

2、）理论和方法研究 theoretical&method epidemiology,理论流行病学研究流行病学方法研究,现 况 调 查,现在,结果,原因,病例对照研究,原因,结果,队列研究,人群,干预因素,效应,现场干预试验,流行病学研究方法间的关系示意图,回顾性研究,前瞻性研究,病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。（retrospective study）,前 言,以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素暴露史

3、、测量并比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。,基本原理,在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,病例对照研究的定义和特点病例对照研究的设计与分析病例对照研究的优缺点病例对照研究的偏倚及控制,主要介绍的内容,定义：,选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。,暴露（Exposure）,指研究对象曾经接触过某些因素，

4、或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。,暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的（如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。）是研究者所关心的任何因素（研究变量）。,暴露（Exposure）,病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,特 点：,1 属于观察性研究方法（即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况）2 设立对照3 观察方向从“果”至“因”（即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有

5、关的原因）4 一般不能确证暴露与疾病的因果关系,历史与典型范例,20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌 40-50年代：吸烟与肺癌（Doll and Hill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌,实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究,Doll与Hill于19481952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。,经分析：,肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）

6、显著多于对照组；随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。,（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）研究背景 研究步骤 研究结果,实例2,乙烯雌酚,阴道腺癌,1966-1969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，15-22岁女青年 类型异常；年龄分布异常；时间、地区分布异常集中这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2

7、%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间。,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照（选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查（设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查），经过统计学处理,研究步骤,表2 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗

8、(P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗,Herbst 病例对照研究的结论：,认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性（OR=28.0）根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。,病例对照研究的设计与实施,一、提出假设二、选择适宜的对照形式三、病例与对照的来源与选择四、样本含量的估计五、资料的收集与分析,一 提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设,二 明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则广泛探索病因，采

9、用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配形式成组比较法匹配法,病例对照研究的类型,（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配,（一）病例与对照不匹配,又称成组比较法，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例,（二）病例与对照匹配,匹配 或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类 频数匹配 个体匹配,匹配法（matching）分类频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配 给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成

10、伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因决不能作为匹配因素 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4 匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度,匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。,三 病例与对照的选择基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异,病例的选择,1.要求

11、诊断可靠，尽量使用金标准 选择确诊的新病例 2.来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例 医院住院或门诊的病例,3 病例的类型：,新发病例 新近发生，回忆准确，首选 现患病例 回忆易受到影响，但数量多死亡病例 误差大，极少利用,对照的选择,1.要求 候选对象必须来自产生病例的总体 2.来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例 医院中患有其他疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,四 样本含量的估计（一）有关参数（二）估计方法（三）举例,（一）有关参数病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）优势比（odds ratio,OR）值 把握度1-,（二）方法查表法公式法：近似公式：

12、,（三）举例 为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率 P0为30%，OR为5.0，为0.05，把握度为0.90、值查表，Z为1.64，Z为1.28,代入公式得：病例组与对照组，各需28人 代入近似公式计算，所得结果与原公式接近,五 资料的收集与分析（一）资料来源（二）调查的含义及实施时遵循的原则（三）调查表,（一）资料来源 医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得,（二）调查的含义及实施时遵循的原则含义 是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等

13、过程来回答问题 原则调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册监督与审查,（三）调查表 定义 也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用 恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等,病例对照研究的资料分析,资料的整理 资料的分析,资料的整理,原始资料的再核查 资料的分组、归纳或编码、输入,资料的分析,描述性统计 一般特征描述、均衡性检验 推断性统计,描述性统计,1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病

14、类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。,推断性统计,（1）成组病例对照研究资料的分析,（2）1:1 配比病例对照研究,（1）成组病例对照研究资料的分析,*检验病例组和对照组的暴露率是否有差异,病例组暴露率 p1=a/a+c对照组暴露率 p0=b/b+d,*计算暴露与疾病的关联强度比值比(OR),OR(odds ratio):病例组与对照组的暴露 与不暴露比值之比,*计算 OR值的可信限,OR 值的意义:OR=1,暴露与疾病无关联 OR 1,暴露使疾病危险性增加，危险因素 OR 1,暴露使疾病危险性减少，保护因素,由于OR值是通过

15、一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。,OR在0.91.1，暴露与疾病无联系 OR在0.60.8或1.21.6，有弱联系 OR在0.40.5或1.72.5，有中度联系 OR在0 0.3或2.6，有强联系。,1.检验病例组和对照组暴露率有无差异,2.计算比值比 OR 和 OR的95可信限,暴露比例 97.0 91.7,例：,=19.13,P0.001,=2.97,（1.83，4.90）,（2）1:1 配比病例对照研究,病例组暴露率=a+c/N 对照组暴露率=a+b/N,观察结果,病例 对照,对子数 a b c d,*检验病例和对照暴露率有无差异,*计算暴露与疾病的关

16、联强度比值比(OR),*计算 OR 的可信区间,1.检验病例和对照暴露率有无差异,2.计算比值比 OR和 OR的95可信限,病例组暴露率=61.7%对照组暴露率=13.1%,=68.8,P0.001,=9.5,例：,（5.62，16.16）,调整混杂因素的方法(分层分析),按可疑因素的特征分成不同的层次在每一层内分别分析疾病与暴露的联系比较分层前与分层后的差异(按cOR ORi的大小)判断被分层的可疑因素是否存在混杂 存在混杂调整,另外：混杂因素作用的估计与分层分析,（不要求掌握）,病例对照研究的优缺点,*除一般疾病外还适用于罕见疾病的研究*所需样本较少，容易组织*在一次调查中可同时调查多个因

17、素与一 种疾病的关系*收集资料后较快得到结果（明确假设 的危险因素、探索不够明确的众多因 素）,（一）优点：,*不适用于研究人群中暴露比例很低的因素*选择研究对象时难以避免选择偏倚*通过回忆获取信息难以避免回忆偏倚*混杂因素的影响难以控制*不能直接计算相对危险度以及不能下因果 联系的结论,（二）缺点：,病例对照研究中的偏倚及其控制,选择偏倚入院率偏倚现患偏倚信息偏倚回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚,选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例选择新发病例信息偏倚的控制采用病人作为对照调查员培训混杂偏倚的控制分层分析多因素分析,队 列 研 究,Cohort study,现 况 调 查,现在,结果,原因,病例

18、对照研究,原因,结果,队列研究,人群,干预因素,效应,现场干预试验,流行病学研究方法间的关系示意图,回顾性研究,前瞻性研究,队列研究的定义,选定暴露和未暴露于某种因素的两组人群，追踪观察一段时间后，比较两组发病结局的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联强度的一种观察性研究方法。,队列研究也称定群、前瞻性研究或病因研究。,队列研究原理示意图,a+b,c+d,暴露,非暴露,前瞻性疾病发病情况,病人 a,病人 c,非病人b,非病人d,比较,a/(a+b),c/(c+d),队列研究从研究因素着手，追踪发病或死亡，从“因”到“果”。暴露发生在疾病之前暴露是已经存在的，而非人为给与的。,*属于观

19、察性研究*设立对照组*观察方向从“因”至“果”（发病或死亡）*能确证暴露与疾病的因果联系,队列研究的特点,队列研究的种类,研究开始,暴露,非暴露,追踪收集资料,前瞻性,暴露,非暴露,追朔收集资料,历史性,*前瞻性队列研究*历史性队列研究*双向性队列研究,继续追踪收集资料,双向性,现在,过去某时点,将来某时点,前瞻性队列研究,研究开始时,暴露因素已存在,但疾病尚未发生在随访过程中，可获取暴露因素变动情况属于规模巨大的研究,降低队列研究费用,利用现有的疾病登记系统收集病例考虑运用历史性队列研究只收集暴露人群的资料选择疾病高发地区进行研究,历史性队列研究,研究开始时,暴露与疾病均已发生先追溯历史资料

20、，研究暴露和非暴露组，然后通过各种途径查出研究对象的发病和死亡情况节省人力、物力和时间，但需要每个队列成员完整的资料历史资料的完整性和真实性将影响到研究的可行性和结果可靠性,队列研究典型实例,研究对象是全英国所有注册医生 对照为不吸烟的注册医生 研究因素是吸烟 研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等 研究的终点指标是肺癌死亡 方法是随访观察 获得资料的方式是信访,吸烟与肺癌的研究-DOLL和HILL,研究的概况,研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女

21、性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。,研究的结果,这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9，不吸烟者肺癌死亡率为0.07，其相对危险度为0.9/0.07=12.86 若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14克者，死亡率为0.47，15-24克者为0.86，25克及以上者为1.66，其相对危险度分别为6.71、12.28和

22、23.71。,队列研究的设计,研究队列的选择暴露和结局变量的测量随访结局的发展资料整理、统计与分析,队列研究的设计,（1）特殊人群,职业人群特殊暴露人群,（2）某人群的一个样本,1.暴露人群的选择,（一）研究对列的选择,2.对照人群的选择,（1）内对照 暴露组与非暴露组在同一对象人群中产生,（2）外对照 暴露组与非暴露组不在同一对象人群中产生,（3）总人口（一般人群）对照 用与暴露组同地区的全人口的发病(死亡)资料作对照,（4）多重对照 用上述两种或两种以上形式对照组,最理想,职业流行病学中多见,（二）暴露和结局变量的确定,*选择暴露因素：一个（不同水平）*暴露因素的确定：暴露水平*累计暴露剂

23、量的测定：暴露强度 暴露频率 暴露时间,暴露的确定,对暴露因素应进行定量，定量有利于增加对疾病因果关系的可信性。除注意暴露的剂量外，还应考虑作用时间的长短和中间是否曾经停止过。有关暴露因素的资料可以通过医学记录、工厂记录或者专门设计的调查表来收集。,结局的确定,是队列研究中由暴露因素所引起的预期结果，又称结局变量，要有明确的判定标准。,1.结局的判定,2.随访,随访致观察终点出现或到达观察终止时间,目的：,*确定研究对象是否仍处在观察中*确定研究人群中的各种疾病事件,保证随访率,随访期的影响因素,随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度，暴露因素作用越强，随访时间越短；随访时间的长短也与疾病的

24、潜伏期有关，潜伏期短的疾病，随访可以很快结束，而潜伏期长的慢性病，随访时间可以延续许多年。,研究对象的随访,保证随访成功是定群研究的关键之一随访的方法：利用常规登记的人群和疾病资料，如职工人事登记资料、疾病报告卡、死亡证明等；特殊安排的随访，如家访、电话访问或通信等。,样本含量的估计,决定因素：,1.非暴露人群中所研究疾病的发病率（p0)2.两研究人群发病率之差 d=p1-p0(p1 为暴露组发病率；或由RRP0求得）3.显著性水平(0.05 或 0.01）4.检验效能（把握度 1-）5.按最大10估计失访率，估计样本量增 加10为实用样本量。,资料的收集,*基线资料：研究对象的个人信息 开始

25、研究时的暴露状况*随访资料：暴露测量 结局*其他背景资料：人口学资料 环境资料,*计算不同队列的发病率或死亡率以及 率的差异显著性检验*发病或死亡的危险度分析（暴露因素 与发病的关联强度）,三、队列研究资料的分析,累积发病率（CI）：当研究人群的数量较多，人口比较稳定时，以固定人口为分母，全年某疾病发病的累积总数做分子。发病密度(ID)：观察时间较长，人口很难稳定时，用总人数是不合理的，以人时为单位。标化比：计算发病或死亡的比值。当研究对象数目较少，发病率较低，不宜计算率。以全人口发病率或死亡率为标准，算出该观察人群的理论发病人数，观察人群中实际发病（死亡）数与理论发病数之比，即得标化发病（死

26、亡）比。SMR在职业epide中常用,1.率的计算,（1）累积发病率 cumulative incidence,（2）发病密度 incidence density,（3）标化死亡比 standard mortality ratio SMR,预期死亡人数 研究人群人数全人口死亡率,U检验(当样本量较大时，样本率的频数分布接近正态)2 检验,2.率差异显著性检验,队列研究与病例对照研究的不同，可直接计算发病率。常用：相对危险度（RR）归因危险度（AR）人群归因危险度（PAR）,3.计算暴露与疾病的关联强度,（1）相对危险度 relative risk,RR,相对危险度的区间估计：,*RR=1 暴露

27、因素对疾病不产生影响*RR1 暴露因素是疾病的危险因素*RR1 暴露因素是疾病的保护因素,RR值的意义：说明暴露使个体发病的危险比不暴露增加的倍数，具有病因学的意义。,（2）归因危险度 attributable risk,AR,ARIe I0 I0（RR-1）,AR值的意义：表示暴露人群比非暴露人群疾病增加发生的数量，具有疾病预防和公共卫生学意义。,归因危险度的区间估计：,（3）人群归因危险度 population attributable risk,PAR,PARIt I0 It 为全人群发病率（或死亡率）,PAR值的意义：全人群发病率中归因与暴露因素所使疾病增加的部分，说明暴露对一个具体人

28、群的危害程度。,例：1329名4059岁男性人群按胆固醇水平 分为暴露组（220mg/dl）和非暴露组（220mg/dl），随访6年，统计结果如 下：,220mg/dl 发病率 Ie：9.52（72/756),220mg/dl 发病率 I0：3.49（20/573),1.暴露组和非暴露组的发病率差异显著性检验 u=8.89，P0.01,2.相对危险度 RR=Ie/I0=2.7（RRL,RRU:1.7，4.3）,3.归因危险度 AR Ie-I0=6.03,4.人群归因危险度 PAR It-I0=2.88,全人群发病率 It：6.37,四、队列研究的优缺点,优点：*论证因果关系的能力较强*直接估计

29、暴露与发病的关联强度，所得 结果较真实可靠*一次可以调查多种结局(疾病或卫生行为)及了解疾病的自然史*暴露因素可分等级便于计算“剂量-反应 关系”,暴露剂量反应关系的分析,缺点：,*不适用于研究人群中发病率很低的疾病（低于5）*观察时间长不易获得完整的资料*每次只能研究一个或一组暴露因素,队列研究中的偏倚与混杂,常见偏倚 选择性偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,偏倚的控制,严格按规定选择研究对象提高研究对象的依从性提高设计水平，做好质量控制分层分析和多因素分析,探索疾病病因(危险因素)的步骤,提出病因线索,探索病因线索,提出病因假设,检验病因假设,验证病因假设,病例对照研究(成组),病例对照研究(配对),队列研究,实验研究,ABCD,ABC,AC,A,A,现况调查,三种流行病学方法的比较,谢 谢!,