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1、,第三十六章 氨基糖苷类及多粘菌素,35章 复习,1，半合成青霉素类药物的种类有哪些？,2，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。,3,青霉素的主要不良反应是什么？如何预防？,4，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪 些方面？,第一节 氨基糖苷类抗生素,一.基本结构氨基环醇,链霉胍,2-脱氧链霉胺,放线菌胺,二.氨基糖苷类抗生素分类,第一节 氨基糖苷类抗生素,含链霉胍类链霉素,含-脱氧链霉胺类,含放线菌胺的类大观霉素,位、位被取代新霉素等,位、位被取代,天然庆大霉素等,半合成阿米卡星等,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌作用机制,2.干扰细菌蛋白质合成：起始阶段 肽连延长阶段 终止阶段,三.氨基糖苷
2、类抗生素共性,1.增加细菌细胞膜通透性；,PBP,S,S,S,P,P,P,PBP,b,-,ase,脂多糖,脂质双层,外膜,脂蛋白,粘肽层（,1-2,层）,细胞壁,胞浆膜,胞浆膜外间隙,革兰氏阴性细菌,氨基糖苷类药物,第一节 氨基糖苷类抗生素,30,50,1,4,mRNA,氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌谱对需氧G-杆菌（大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等）有高度抗菌活性；对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用；对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感（临床疗效不显著）；对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌
3、株敏感，其余作用弱；对G-球菌作用较差；对厌氧菌无效；部分药物（链霉素、卡那霉素等）对结核杆菌也有效。,第一节 氨基糖苷类抗生素,作用特点,1.氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广；2.杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性；3.在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降；4.药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍；5.有较长的PAE（有药物浓度依赖性）；6.有FEE；7.与-内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作用。,第一节 氨基糖苷类抗生素,临床应用,需氧G-杆菌所致的全身感染联合用药治疗G+引起的感染结核杆菌和非典型分枝杆菌引起的感染,链霉素,阿米卡星,第一节 氨基糖苷类抗生素,口服或
4、直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射；药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低于10%。主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中；一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑脊液中浓度可达血药浓度的20%；90%的药物以原形经肾小球滤过排出。,体内过程,第一节 氨基糖苷类抗生素,第一节 氨基糖苷类抗生素,不良反应,1.耳毒性,耳蜗神经损害,2.肾毒性,3.神经肌肉阻断作用,4.其它作用,变态反应,第一节 氨基糖苷类抗生素,耐药机制,膜通透性改变，药物渗入量减少；主动外排系统加强；靶位
5、结构改变，药物与30亚基亲和力下降；钝化酶的产生 AAC：乙酰化酶AAD：腺苷酰化酶APH：磷酸化酶,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉胍类：链霉素,4,核糖,氨基糖,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉素作用特点：,1.细菌对链霉素极易产生耐药性；,2.同类药之间有单向交叉耐药性（链霉素 卡那霉素 阿米卡星 小诺霉素）；3.对G+有效但不及青霉素G，对G-杆菌有较好的PAE；4.治疗鼠疫、土拉菌病作为首选；5.对结核杆菌有较强的抗菌作用；6.不良反应中最易出现的是变态反应，最常见的是耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,临床应用,1.鼠疫与野兔热病（strep
6、tomycin+四环素）；2.布氏杆菌病（streptomycin+四环素）；3.感染性心内膜炎（streptomycin+PG,耐药菌改用庆大或妥布霉素）：4.结核病（streptomycin 合用异烟肼等抗TB药）。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类,两类含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图 4,5位被取代 4,6位被取代两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,4、5位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖甙类,R1 R2 R3,NH2,OH,OH,OH,H,H,NH2,OH,核糖霉素,利维霉素,巴龙霉素,新霉素B,H,第二节 氨基糖苷类
7、抗生素各论,4，6位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖甙类,天然产物,庆大霉素,西索米星,R1,R2,OH,OH,卡那霉素A,NH2,OH,HN2,H,卡那霉素B,妥布霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,半合成衍生物,丁胺卡那霉素(阿米卡星),奈替米星,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,名称,金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌,吲哚阳性变性杆菌,(ug/ml),部分氨基糖苷类抗生素的MIC,新霉素 0.5 25 530 4链霉素 1 1 20 4庆大霉素 0.2 0.21.5 0.41.5妥布霉素 0.2 0.4 0.4 0.8阿米卡星 0.43 2 3 1.53奈替米星 0.10.8 0.2
8、0.2 0.212,*,*,链霉素抗结核杆菌MIC：0.5(ug/ml),含放线菌胺的氨基糖苷类,大观霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,特点:对淋球菌有高度活性。应用:对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。,第三节 多粘菌素（Polymyxins),6-M0,DAB,Thr,DAB,DAB,DAB,X,Thr,DAB,DAB,L-Leu,6-M0=甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸Thr=苏氨酸Leu=亮氨酸=肽键（CO-NH）,多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸）多粘菌素E（X=D-亮氨酸）,作用机制带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使
9、膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。影响核质和核糖体功能。,第三节 多粘菌素（Polymyxins),作用特点抗菌谱窄，对繁殖期和静止期细菌都有效；对G-杆菌有强大杀菌作用，对铜绿假单孢菌作用强；对G+菌、G-球菌、变形杆菌、脆弱杆菌、沙雷菌属不敏感；有严重肾毒性及神经系统毒性；与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性；不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。,第三节 多粘菌素（Polymyxins),第三节 多粘菌素（Polymyxins),临床应用,1，铜绿假单胞菌感染2，耐药G-杆感染3，局部应用polymyxin E多以口服给药（口服不吸收），主要治疗大肠杆菌性肠炎及对其他药物耐药的菌痢。清除各种创面的铜绿假单胞菌。,再见,
