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1、热性惊厥诊治进展,主要内容,热性惊厥（Febrile Seizure,FS)的分类及临床特征FS的病因学研究关于FS复发FS与脑损伤FS与癫痫的关系FS的防治关于全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）,癫痫样发作（epileptic seizures 或 seizures）,大脑神经元异常放电引起的脑功能异常临床症状，可有多种发作表现（运动、感觉异常、行为认知、植物神经功能障碍）全身性发作往往伴有程度不同的意识障碍发作性、大多短暂、并有自限性可发生于急性疾病、慢性疾病,痫样（癫痫样）发作：发作性皮层功能异常所引起的一组临床症状惊厥：伴有骨骼肌强烈收缩的痫性发作癫痫：临床呈长期反复痫性发作的疾
2、病过程,痫样发作、惊厥、癫痫,惊厥与癫痫,惊厥（convulsion)神经元异常放电一个症状发作特点：突然意识丧失+抽搐(局部或全身、强直或阵挛性）急性发作过程,癫痫（Epilepsy)神经元异常放电一种综合征发作特点：多种形式 意识障碍+肌肉抽搐（惊厥样发作）；感觉、情感、行为或 自主神经功能异常（非惊厥样发作）；慢性、反复、刻板性发作过程,惊厥在小儿时期的年龄特征,发生率高：两岁以下尤多见，6岁以下是成人10-15倍易有严重惊厥或惊厥持续状态 惊厥持续状态：凡一次惊厥发作30分钟，或反复发作 中间无意识好转超过30分钟新生儿及幼婴（3月）常有微小惊厥发作病因复杂,惊厥病因及分类,热性惊厥（
3、International League Against Epilepsy，1993）,“an epileptic seizure occurring in childhood after the age of 1 month,associated with a febrile illness not caused by an infection of the central nervous system(CNS),without previous neonatal seizures or a previous unprovoked seizure,and not meeting criter
4、ia for other acute symptomatic seizures”.,Assessment of febrile seizures in children.Eur J Pediatr(2008)167:1727,目前对热性惊厥的定义（Febrile Seizure，FS）,初发年龄：6月至4-5周岁(usually occurs between 3 months and 5 years,with a peak incidence at 18 months;The onset of FS in a child older than 6 years is unusual)体温（直肠温
5、度）：380C以上发生于上感或急性传染病初期（多见于病初体温骤然升高时，70%由上感诱发），多在发热后24小时以内(21%of the children experienced their seizures either prior to or within 1 h of the onset of fever;57%had a seizure 124 h of fever,and 22%experienced their FS more than 24 h after the onset of fever)排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性或代谢性异常既往无无热惊厥史,热性惊厥是小儿时期最常见
6、的惊厥原因,Febrile seizures are the most common form of childhood seizures,affecting approximately 25%of children患病率：5岁以下 35%全部小儿56%1988年全国普查：FS发病率 4.7；FS患病率 2.9%占各类小儿惊厥30%、小儿惊厥持续状态的28%,热性惊厥的命名,国外：Febrile Seizure（FS）/Febrile Convulsion（FC）2001年ILAE命名：Febrile Seizure（FS）国内：高热惊厥 热性惊厥,FS的分类及基本临床特征,FS的分类及基本临
7、床特征,复杂性FS(CFS)的主要指标（继发癫痫）,CFS的主要临床指标(RF)1.局限性发作2.长时程发作（1520分钟）3.丛集式发作（24小时内反复发作2次）,癫痫患病率一般人群：0.30.5%;FS患儿（七岁时）：23%;单纯性FS（24岁时）：2.4%;复杂性FS（24岁时）：仅具一项RF者 6 8%;具有二项RF者 1722%；具有三项RF者 49%,热性惊厥发作的相关因素,50%无相关因素发热：20-50%惊厥为FS首发症状（随后1-2小时内持续发热）；发热程度与惊厥发作无关；发热上升速度与惊厥发作有关（少数仍有争议）感染：病毒感染关系密切遗传易感性：2540%的患儿有FS阳性家
8、族史，同胞中一人有FS史，其他的发生率922%,有关FS的病因学研究,FS发生的相关因素：遗传因素+诱发因素（环境因素）（1）遗传因素：FS敏感基因，复杂性遗传模式（惊厥倾向）1）主要有两种模式：常染色体显性遗传，伴不完全外显率和表现度（大家系）多基因遗传（小家系）2）通过连锁分析及DNA测试，已报告的FS相关基因位点：FEB1(FS伴TLE):8q 13-21;FEB2(单纯性FS)：19p 13-3;FEB3(各种全部性FS+):2q21-q33 FEB4:5q14-15,有关FS的病因学研究,（2）诱发因素（环境因素）：感染、特定年龄阶段 1）年龄 2）发热 病毒感染：86%的FS与病毒
9、感染引起的发热有关 人类6型单纯疱疹病毒感染尤易引起反复FS发作？细菌感染：较少见。预防接种：极少数。主要见于白-百-破、麻疹预防注射3-7天 内，往往有复发性FS发作。,惊厥条件,FS的内在基础,FS复发率：3040%FS复发与首发年龄的关系：初发年龄越小，复发率越高(50%in 3 years old)首次 FS1岁，至少50%出现复发 首次 FS1岁，有28%出现复发 首次 FS 3岁，20%出现复发,关于FS的复发,（华中科技大学同济医学院协和医院）,关于FS的复发,复发次数：50%1次（多次复发）复发时间：距首发时间越近，复发率越高（再发的高峰时期为首次发作后6-12月内）首次FS后
10、6月内：50%首次FS后一年内：75%首次FS后两年内：90%,（延安大学医学院附属医院儿科，198例。32%复发，6%转为癫痫，3%后遗智力低下）,FS复发与首发体温升高程度的关系：呈反比（400C，0.5%/76%）FS的病程：大多数5年以内，最长8年,关于FS的复发,（广州医学院湛江中心医院，85例）,FS复发的危险因素(risk factors,RF),首次发病年龄15个月；一级亲属中FS史或癫痫患者；复杂性FS:局限性发作、长时程发作（1520分钟）、丛集式发作（24小时内反复发作2 次）,无任何RF者，仅10%以下。具有以上12项RF者，18个月内复发机率2550%；具3项RF者,
11、复发机率为75100%；,FS复发的危险因素(risk factors,RF),日本学者福山辛夫强调两项RFs:生后6个月内发病；双亲中一方有FS史。只要具有其中一项，复发机率即达50%。,Five major risk factors for recurrent FS,Age 15 months or less at the time of the first FS（年龄是公认的单一预测FS再发的因素）Epilepsy in first-degree relativesFebrile convulsions in first-degree relativesA first complex F
12、SAttending day nursery care具备3-5个以上危险因素，18月内FS再发几率 80100%；具备2个以上危险因素的再发率50%；具备1个危险因素，再发率25%；没有上述危险因素者，再发几率12%,（南京医科大学附属南京第一医院）,S首次发作后脑电图检查 FS发作后1周内，1/5-1/3患儿脑电图异常（非特异性慢波活 动增多，很少见到痫性放电），7-10天自然消退。,（南京市儿童医院，例）,S首次发作时脑电图检查结果的相关因素,首次发作时脑电图对FS复发预测无帮助 Kuturec等分别对170名首次发作时脑电图正常和99名异常的 FS患儿作两年随访，发现无论痫样波发放或阵
13、发性异常慢波活 动对FS复发的预测并无帮助。S复发后，脑电图异常率增加，对预测预后有帮助,（华中科技大学同济医学院协和医院）,FS复发次数与其远期预后呈正比 Berg(1996)对428名FS两年以上随访，1、2、3、4次复发中，无热惊厥发生率分别为4.2%、6.1%、8.1%和20.4%。,FS是否引起脑损伤,临床研究:(Suruki 等，Epilepsia,2001;42:504-507)：1、对象：53例FS 2、方法：测定CSF、血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度、计算 CSF/血清NSE比值,3、结果：（1）部分性发作组CSF中NSE浓度、CSF/血清NSE比值均高于全身性发作
14、，但未达显著性差异。（2）全身性发作中，发作持续时间与NSE水平之间并无相关性。（3）部分性发作中，CSF中NSE浓度、CSF/血清NSE比值与发作持续时间存在明显正相关。,FS是否引起脑损伤？,4、提示：（1）全身性FS发作较部分性发作的预后好，较少产生脑损伤。（2）部分性发作的预后与惊厥持续时间有关。长程的部分性发作容易导致脑损伤（被认为是继发癫痫的高危人群）。,（苏州大学医学院附属儿童医院）,（温州医学院附属医院）,（苏州大学医学院附属儿童医院）,目前对FS后脑损伤的认识,严重惊厥的预后更多地取决于患儿内在病因而较少地受惊厥发作本身影响。,FS后癫痫的危险性,7岁时随访：普通儿童癫痫患病
15、率：0.5%单纯性FS儿童癫痫患病率：1.5%复杂性FS儿童癫痫患病率：4%复杂性FS后儿童癫痫：长时程FS儿童癫痫患病率：6%热惊后并发局灶体征者患病率：29%复杂性FS次数与癫痫患病率：一次复杂性FS 6.8%二次复杂性FS 17%-22%三次复杂性FS 49%,FS后癫痫的危险性,FS继发癫痫的RFs:复杂性FS;FS前已有神经系统 异常；一级亲属中癫痫史（不是FS史！）,七岁时随访：(1)无任何RF者，癫痫发生率 1%（约占FS总数的60%）;(2)具上述一项RF者，发生率 2%（约占FS总数的34%）(3)具上述23项者，发生率 10%（约占FS总数的6%）,FS后癫痫的发生,FS后
16、发生癫痫的时间：FS发作后1年内：40%-70%（平均50%）FS发作后3年内：37%-77%FS发作后4年内：85%FS后癫痫的发作形式 全部性发作：大发作、失神发作、肌阵挛-起立不能发作、少年 肌阵挛及其他特发性癫痫综合症。（以一级亲属中癫痫史和复发3次以上者多见）部分性发作：良性中央-颞区放电癫痫、良性枕区放电癫痫或难 治性颞叶癫痫（temporal lobe epi1epsy，TLE）（多见于复杂性FS。难治性颞叶癫痫患者中，40 以上有复杂性FS病史）,颞叶癫痫与CFS关系调查,颞叶癫痫与CFS相关？,关于CFS与颞叶癫痫的关系,颞叶癫痫发生与CFS有相关性 两者是同一因素支配下海马
17、隐匿性畸形在不同年龄期的表现 对38名TLE患者作术前MRI及正电子发射扫描，95%患者存 在海马硬化或局部组织代谢低下，其中66%有CFS史（Salanova，1998)对两个家庭23名成员作头MRI检查，全部有海马发育不良，13人有FS史，2人有25和50次复杂性FS继发TLE伴海马硬化（Fernandez，1998）,（硬化、发育不良）海马隐匿性畸形,遗传因素,CFCS-,颞叶癫痫,CFS-,婴幼儿期,儿童及成年后,正常-,颞叶癫痫,正常,正常-,正常,影像学（+）,CFS与颞叶癫痫的关系,组：FS敏感基因（占绝大多数）,组：存在尚不能发现的脑损伤（很少数）,组：癫痫敏感基因（少数）,F
18、S发作,正常发育,FS反复发作(GEFS+)？,无热惊厥发作,惊厥性脑病,FS存在三种病因和四种结局（Aicardi，1993),Prognosis after first febrile seizure,FS的防治,惊厥发作的现场抢救：目标：尽快控制严重的FS发作 方法：1）安定（地西泮，Diazepan)0.25 0.5 mg/kg/次，静脉推注，5分钟后可再用一次。2）安定 0.5 mg/kg，直肠注入（静注困难）5分钟后可再用一次；可在家中使用。（5-10 分钟即可达有效血浓度，较肌注吸收快）3）其他如：氯硝安定（Clonazepan)：0.02-0.06mg/kg/次 氯羟安定（Lo
19、razepen):0.05-0.1mg/kg/次 苯巴比妥,抢救惊厥发作常用药物表,FS复发的防治,间断性短程用药 原则：对无复发、或无癫痫RFs者，不使用预防性AEDs;用药指征：每次发作时间较长者（15分钟以上）；有2、或2项以上FS复发、或发生癫痫的RFs者；复发性FS，即有2次或更多次FS发作史者。方法：平时不用药，一旦有发热立即用止惊剂(1)安定：口服片剂(0.6 0.8mg/kg/d)，分三次 直肠用栓剂（5mg/次），q8h 直肠用安定溶液(0.2 0.7mg/kg/次)（2）氯硝安定（0.05 0.1-0.2 mg/kg/d),分三次 维持至体温稳定于正常。可使FS复发减少2/
20、3以上。,FS复发的防治,长期连续用药：方法：每天服用AED。控制FC复发的有效药物是VPA、PB(或TPM?)。指征：已有2次或更多次低热、甚至无热发作；有超过15分钟的长时程发作（尤其FS持续状态）;间断短程用药无效，或难以实施者；(3)FS反复发作，1年内发作5次以上；(4)首次FS前有神经精神发育异常；(5)有FS复发或继发癫痫的危险因素：1岁内起病、复 杂性FS、一级亲属中有FS或癫痫史 疗程：一般2年，连续两年无法作，再缓慢减量。,热性惊厥附加症（Febrile seizure plus,FS+),问题提出-热性惊厥类型家系分析 1998年由Scheffer经对一大家族共八代人，2
21、000多成员调查，在第6-8代67名成员中，共25人患各种类型癫痫综合征。其中包括：6岁前停止发作者（FS）；6岁后仍然有热性或无热性强直-阵挛性发作，或伴发其他全身性发作者。FS+:在1岁内出现热性惊厥，6岁后仍然有频繁的热性或无热性强直-阵挛性发作的良性癫痫综合征（常在青春中期停止发作，精神运动发育正常）。一种自限性的遗传性癫痫表型。,家系调查,不同家庭中GEFS+的发病数比较,GEFS+的主要临床特征（Victorian家庭）,全面性癫痫伴热性惊厥附加症（Generalized epilepsies with febrile seizures plus，GEFS+）,小儿时期常见的遗传性
22、癫痫综合征早期与一般FS有类似临床表现，6岁后继续有频繁的、伴发热或无热的痫性发作有FS或癫痫的家族史同一家族中，临床上有复杂而多样的全身型热性或无热性惊厥发作：最常见的表型是FS、FS+；其他少见的类型包括：FS+伴失神、肌阵挛、失张力、FS+伴肌阵挛站立不能性癫痫、FS+伴婴儿严重肌阵挛癫痫GEFS+一般呈良性经过，智力运动发育正常,GEFS+的遗传学研究,GEFS+:常染色体显性遗传的癫痫综合征，因不完全外显，导致不同临床表型。外显率在60%-80%。各种不同临床类型，是同一病理基因作用下不同的表型。也可能为复杂性多基因遗传，以此解释GEFS+的表型异质性。GEFS+的基因位点（编码电压依耐性钠通道的基因有关）：GEFS1基因:19q13.1(钠通道SCN1B 基因，该 基因编码 电压门控的钠通道1亚单位。突变 的1亚单位能结合到 神经原的Nav1.2钠通道，但不能调节该通道）GEFS2基因:2q21-q33（神经原钠通道基因SCN1A，该基 因编码Nav1.2钠通道亚单位）,GEFS+的诊断必须有FS+、FS+伴有其他全身性发作的家族史。,谢谢大家!,
