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1、肝衰竭的临床分期分型与早期激素治疗的研究进展,第三军医大学西南医院全军感染病研究所 张绪清,肝衰竭临床分型的历史变更,1970年Trey等提出“FHF”这一名称-一种有潜在可逆性的综合征-由严重肝损害所致-出现首发症状8周内发生肝性脑病-既往没有肝脏病史1986年Gimson等以“AHF”取代FHF-FHF 8周内出现肝性脑病-LOHF 8周-24周出现肝性脑病,肝衰竭临床分型的历史变更,1986年Bernauau等将急性肝衰竭（ALF）定义为“快速进展的严重肝细胞功能损害，肝源性凝血因子，特别是因子(凝血酶原)和因子(前加速素)血浆含量下降至50%以下”。ALF如果发生肝性脑病，则称为“FL
2、F”或“SFLF”-FLF 2周以内发生肝性脑病-SFLF 2周-12周发生肝性脑病-?急性肝衰竭可以没有肝性脑病,1993年OGrady等主张将急性肝衰竭再分为“超急性”、“急性”、“亚急性”3型-超急性肝衰竭(hyperacute liver failure，HALF)临床出现黄疸7天内发生肝性脑病者-ALF临床出现黄疸8天至4周发生肝性脑病者-SALF 临床出现黄疸4周-12周发生肝性脑病者,肝衰竭临床分型的历史变更,肝衰竭临床分型的历史变更,1996年10 月国际肝病研究协会专题委员会 对肝功能衰竭推荐了新的分型和命名，将急性肝脏病引起的肝功能衰竭分为“AHF”和“SAHF”。AHF和
3、SAHF作为两个独立体，而不是一个综合征的两个亚型。-AHF 起病4周内出现的肝功能衰竭，以肝性脑病为主要特征，其中起病10日内发生肝性脑病者称为超急性肝衰竭（HAHF），起病10日至4周发生肝性脑病者又称为FHF-SAHF 起病4周至24周出现的肝功能衰竭，以腹水或肝性脑病为主要特征,肝衰竭临床分型的历史变更,2005年美国肝病学会将既往无肝硬化基础者突然出现的肝功能丧失定义为急性肝衰竭，其标准是：-既往无肝硬化基础，2008年改为无慢性肝病-凝血酶原时间国际化比率(INR)1.5-存在不周程度的肝性脑病-从起病至肝性脑病的时间小于26周,肝衰竭临床分型的历史变更,将肝性脑病作为诊断ALF与
4、SALF的必备条件之一将慢性肝病基础上出现的严重急性肝功能失代偿状态排除在ALF、SALF之外ALF与SALF的时间划分尚不统一ALF与SALF是作为一种严重急性肝功能失代偿状态（综合征）的两个亚型，还是作为两个独立体，尚未统一,肝衰竭临床分型的历史变更,亚太地区肝病学会将在慢性肝病基础上发生的严重急性肝功能失代偿状态定义为慢加急性肝衰竭（ACLF）-既往有慢性肝病史或组织学有慢性肝损害存在-T-Bil85 mol/L-PTA40%或INR1.5-此次急性发病后4周内出现腹水和/或肝性脑病-慢性肝病包括肝硬化、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁郁积性肝病和代谢性肝病，但不包括单纯性脂肪肝,中国
5、肝衰竭的临床分型分期与诊断标准,急性肝衰竭-暴发性肝衰竭亚急性肝衰竭-亚暴发性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭-失代偿性肝硬化,急性肝衰竭,无慢性肝病基础急性起病2 周内出现度及以上肝性脑病 极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状 黄疸迅速加深，TB每日上升17.1mol/L 凝血酶原时间明显延长，PTA40%,亚急性肝衰竭,无慢性肝病基础急性起病，15天-26周出现以下表现者-极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状-黄疸迅速加深，TB 171mol/L，或每日上升17.1mol/L 凝血酶原时间明显延长,PTA40%,慢加急性肝衰竭,慢性肝病基础急性发作，2
6、6周内出现以下表现者-极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状-黄疸迅速加深，TB 171mol/L，或每日上升17.1mol/L-凝血酶原时间明显延长,PTA40%,肝衰竭临床分期,急性肝衰竭未进行临床分期亚急性肝衰竭与慢加急性肝衰竭-早期：达到肝衰竭诊断标准，但无肝性脑病与腹水，存活率约40%-中期：出现及以上的肝性脑病或腹水，存活率约20%-晚期：出现难治性并发症，存活率低于5%,临床病例1,患者牟X，女，41岁因乏力、纳差、肤黄1周于06年6月5日入院06年6月3日肝功：ALT/AST 2591/2543 IU/L，A/G 43/37.4 g/L，GGT/ALP 140
7、/178 IU/L，TB/DB 256.1/113.4 mol/L06年6月3日PT 22.2秒，PTA 36.0%HBsAg阴性，抗-HEV IgM阳性,诊断：急黄肝？急重肝？亚重肝？,临床病例2,患者冯X，女，27岁因“乏力、纳差、恶心、呕吐6天”于今年10月28日入院 入院前2天在当地医院查肝功能：ALT 2423 IU/L、AST 1437IU/L、GGT 69IU/L、TBIL 71.6 mol/L、DBIL 40mol/L,PT 34sec、INR 2.66 入院当天查：PT 60sec、PTA 11.8%抗HBc、抗HBe阳性HBV DNA 2.81E+3 copies/ml，3
8、.82E+3 copies/ml 诊断？,临床病例2的病情变化,入院第七天的肝活检病理结果,急性肝衰竭的定义、分型与分期,定义：急性肝衰竭是指由多种因素引起的严重急性肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生急性严重障碍或失代偿,在半年（26周）内出现以凝血机制障碍和黄疸进行性加深等为主要表现的一组临床症候群。,急性肝衰竭的分型与标准,诊断标准：-极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状-黄疸迅速加深，TB 171mol/L，或每日上升17.1mol/L-凝血酶原时间明显延长，PTA40%暴 发 性：无慢性肝病，起病2周内达到标准亚暴发性：无慢性肝病，起病15天-26
9、周内达到标准慢加急性：慢性肝病，急性发作，26周内达到标准,急性肝衰竭的临床分期,早期：达到诊断标准，但无肝性脑病与腹水中期：出现及以上的肝性脑病或腹水晚期：出现难治性并发症,Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B,ALT10ULNT-Bil 3ULNPTA 40%-60%,急性肝衰竭前期,定义：急性肝衰竭前期（acute pre-liver failure,pre-ALF）是由不同因素所导致，疾病进展迅速、具有发生肝衰竭高危险性的一种严重肝损害状态诊断标准-极度乏力，有明显的消化道症状-黄疸迅速加深，血清TB171mol/L-血清AL
10、T10ULN-凝血酶原活动度40%,急性肝衰竭的救治仍十分困难户，除肝移植外尚无有效的治疗措施，病死率极高。因此，有必要在肝衰竭发生前对其病情的严重程度就有足夠的认识，并提前进行干预,从肝组织发生炎症损伤到发展为急性肝衰竭需要一定的时间。在发展为肝衰竭前，许多临床生化指标能不程度地反映肝损害的严重程度与疾病进展趋势国内外众多研究结果显示凝血酶原活动度是影响急性肝衰竭预后的独立因素，也是反映急性肝损害程度的可靠指标,激素治疗的理论基础,能迅速抑制过强的免疫反应所致原发性肝损伤具有强大的抗炎症作用具有中和内毒素的作用及抑制内毒素所诱导的炎症介质产生与释放-继发性肝损伤能抑制细胞ICAM-1表达具有
11、稳定细胞膜的作用具有促进黄疸排泄的功能,短疗程激素治疗肝衰竭前期,肝衰竭前期的概念170例pre-ACLF-HBV患者-激素+拉米夫定+综合支持治疗-拉米夫定+综合支持治疗 Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure.Hepatology Research,2010,doi:10.1111/j.1872-034X,Table 1 Characteristics of patients at the initiation of therapy,Glucocorticoids
12、group control group P value(n=56)(n=114),Age(years old)37.19.7 39.710.2 0.119,Male sex(%)48(85.7%)104(91.2%)0.272,Days of jaundice 13.15.7 12.1 5.9 0.274,WBC(109/L)6.41.5 6.3 1.5 0.533,PLT(109/L)155.142.8 152.040.9 0.649,ALT(IU/L)1030.4782.5 1111.0765.0 0.525,AST(IU/L)795.8713.2 1009.3734.9 0.076,Se
13、rum albumin(g/L)38.45.2 38.03.9 0.634,T-Bil(mol/L)286.7115.0 267.9102.4 0.284,PTA（%）59.823.3 60.619.5 0.829,AFP(ng/ml)336.01045.7 234.3468.7 0.386,HBV DNA(LC/ml)6.351.63 6.201.49 0.552,ALT/AST ratio 1.520.79 1.320.85 0.138,ALT/T-Bil ratio 4.293.72 4.603.37 0.585,短疗程激素治疗能有效减轻pre-ACLF患者肝组织炎症坏死,短疗程激素治疗
14、对肝衰竭前期患者肝功能的影响,激素治疗肝衰竭前期患者的疗效预测公式,根据激素治疗5天时血清T-Bil下降幅度，将56例患者分为快速应答者与缓慢应答者多因素回归分析显示-黄疸持续时间(P=0.013)-PTA(P=0.029)-ALT/T-Bil（P=0.013）were independent predictive factors for the effect of dexamethasone therapy,疗效预测公式,Py=ex/(1+ex)X=0.687+0.125Days of jaundice-0.508ALT/T-Bil ratio-4.241PTA,肝衰竭前期患者,用疗效预测模
15、型计算Py值,0.2者不用激素治疗,Py值0.2者用激素治疗5天,TB下降50%,TB下降30%,快速应答者,停用激素，综合治疗后很快恢复,完善激素疗效预测数学模型与路线图,停用激素，改用其他治疗措施，预后不佳,延长激素治疗时间，并逐渐减量,TB下降30%-50%,无应答者,部分应答者,比较肝衰竭发生率，3个月内的存活率与肝功能改善情况,内科综合治疗,激素治疗肝衰竭前期的路线图,激素治疗肝衰竭早期的疗效,患者冯X，女，27岁因“乏力、纳差、恶心、呕吐6天”于今年10月28日入院,牟某,女,41岁,因乏力、纳差、肤黄1周而入院,地米甘利欣,袁某,男,62岁.HBsAg阳性23年,05年3月首次发
16、病后用贺普丁治疗,06年5月自行停贺普丁,06年8月5日再次出现肝功能异常而入院.HBsAg、eAg均阳性，HBV DNA 2.861E+08 copies/ml,贺普丁甘美,地米,A randomized,open label study evaluating the efficacy and safety of glucocorticoids in patients with HBV associated pre-ACLF,http:/register.clinical.govNCT01344174,Indication,HBV associated acute-on-chronic pr
17、e-liver failure(pre-ACLF-HBV),Objective,To evaluate the efficacy and safety of glucocorticoids in patients with pre-ACLF-HBV,Selection criteria,Inclusion Criteria-Male and female patients 18 and 65 years of age-HBsAg positive for at least 12 months-serum HBV DNA 104copies/ml,and did not receive any
18、antiviral treatment with interferon or NA within 12 months-serum T-Bil171mol/L-PTA40%-ALT420 IU/L in two weeks and 210 IU/L at the initiation of treatment,Exclusion Criteria,superinfection or coinfection with hepatitis A,C,D,E,CMV,and HIV,EBV;other liver diseases such as alcoholic liver disease,drug
19、-induced hepatitis,Wilson disease,and autoimmune hepatitis;ascites determined by abdominal ultrasound scan;gastrointestinal bleeding or peptic ulcer or oesophageal varix by electronic gastroscope examination;cirrhosis by abdominal ultrasound scan;bacterial or fungal infections;the malignant jaundice
20、 induced by obstructive or hemolytic jaundice;a history of diabetes or cardiac disease or hypertension or nephrosis.Inability or unwellingness to provide informed consent or abide the the requirements of the study.,Study design,200 patients with pre-ACLF-HBV will be randomized 1:1 to A or B group-A
21、group:Dexamethasone 10mg iv 1/d for the first 5 days,LAM 100mg 1/D and traditional supporting treatments for 13 weeks-B group:LAM 100mg 1/D and traditional supporting treatments for 13 weeks,The traditional supporting treatments,Magnesium isoglycyrrhizinate(200mg,1/d)Reduced glutathione(1200mg,1/d)S-adenosyl-L-metionine(500 mg,IV,2/d)Transfusion of human albumin(10 g)or fresh frozen plasma(200 ml),twice a weekNutritional supplements and prophylactic therapies for various complications being given,谢谢,
