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1、炎症性肠病发病机制之免疫因素,免疫因素免疫系统功能障碍,现在普遍认为IBD源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜免疫反应。,7个方面,2个方面,Initiating or primary events,Final common or secondary events,Initiating or primary events,1.IBD患者上皮屏障存在漏洞 Soderholm JD,Olaison G,Peterson KH,et al.发现CD、UC患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降而渗透性增加。另一些报道称CARD15基因3020位碱基C插入性突变的IBD患者，其一级健康
2、亲属也存在渗透性缺陷。已提出渗透性增加的机制，如T细胞介导的紧密连接组成蛋白的裂解、肠神经元功能障碍。2.IBD患者存在上皮先天性免疫紊乱 IBD患者肠上皮表达的TLRs与正常人不同，正常人肠上皮表达TLR3、TLR5而TLR2、TLR4几乎检测不到。（1）CD活动时TLR3显著下调，相反，TLR4在CD、UC时都显著上调。（2）由于在基底侧表达，TLR5通常处于抑制状态，但在IBD损伤的粘膜中鞭毛蛋白能结合TLR5而加重炎症。,已有报道称IBD患者肠上皮细胞NOD2上调NOD2在NF-B激活后可通过反馈链进一步放大自己，引起慢性炎症。3.IBD患者专职的APC抗原识别和处理功能紊乱 Fran
3、chimont D,Vermeire S,El HH,et al.报道称:动物实验及体外实验显示树突状细胞（DCs）错误地识别共生菌而诱导Th1、Th17免疫反应，这可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的。Hart AL,Al-Hassi HO,Rigby RJ,et al.发现髓样DCs的TLR4表达增加，另一项动物实验发现活化的DCs寿命延长，从而维持炎症反应。,研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的DCs数量增加。最近又发现IBD患者循环中非成熟、耐受的DCs减少，这与炎症程度高度相关。IBD患者的DCs表达肠道自身标记而且对细菌抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的DC
4、s可能导致特异的记忆性T细胞持续活化或不能清除过度活化的T细胞群（即缺乏免疫耐受），因而导致炎症持续,4.IBD中非专职的APC强力地活化效应性T细胞 非专职的APC例如上皮细胞，正常时由于缺乏B7分子而诱导CD4+T细胞无反应，但在炎症细胞因子（如TNF-、INF-）的刺激下被活化，MHC分子表达增加而激活T细胞。上皮细胞也可以通过非经典的MHC途径，例如通过CD1d而活化T细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝集素或其他的糖类而直接活化CD4+T细胞。5.IBD患者存在对过度反应的或自身反应性T细胞的清除障碍 由于缺乏免疫耐受，活化的T细胞持续存在而不发生凋亡,6.调节性T细胞与效应性T细
5、胞之间的平衡被打破 CD疾病活动时，Th0细胞更倾向于分化为Th1细胞，导致相对于调节性T细胞而言效应性T细胞占优势。活化的T细胞释放IL-12、IL-8、INF-等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生IL-1 TNF-、IL-6 有报道称UC患者活化的NK T细胞数量增加且释放IL-13、IL-5，而放大维持炎症反应。,7.精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反应 没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。Neunlist M,Aubert P,Toquet C,等发现UC的组织标本的神经分布从主要是胆碱能神经转变为P物质
6、阳性的神经，这也说明了胆碱能神经能控制炎症反应。已发现UC患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠细胞旁途径的渗透性增加，其机制包括紧密连接蛋白的表达改变等,Final or secondary events,首先 IBD时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜。专职的或非专职的APC对抗原的识别引起炎症细胞从体循环进入肠粘膜。这一过程是通过趋化因子的释放而实现的。,IL-8，巨噬细胞炎症蛋白1，单核细胞趋化蛋白1、2、3,同时活化的巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，例如IL-1、TNF-能上调粘膜血管内皮的黏附分子（E-选择素、P-选择素ICAM1等），从而促进白细胞黏附、渗入组织,其次 许多毒性代谢产物在粘膜中积聚，引起组织损伤。如NO、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、基质金属蛋白酶等,Intestinal immune system in IBD,
