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1、甘油三酯 是冠心病的独立危险因素吗？上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平,明斯特前瞻性冠脉AS研究（PROCAM）,4849名（40-65岁）男性，随访8年结果显示：随血清TG水平（一定范围）增加，冠脉事件的发生率显著上升TG800mg/d 44 0%93 0%132 0%81 0%独立于HDL-C或LDL-C的冠心病独立危险因素危险强度从大到小依次为:LDL-CTCHDL-CTG空腹血糖收缩压BMI如TG水平200mg/dl,且LDL-C/HDL-C比值5.0,这二者作用的联合是冠心病最强烈的危险因素,既:高TG,低HDL-C是未来发生CHD危险的脂质谱,八年随访的哥本哈根男性研究 An E
2、ight-Year Follow-up in The Copenhagen Male study,方法：2906无冠心病者入选（53-74）按血TG的高低（1.19，1.10-1.59，1.6）分成3个研究组：每研究组依血HDL-C水平高低（1.18，1.19-1.47，1.48）再分成3个亚组研究结果：空腹血TG升高是中老年男性白人缺血性心脏病的强烈危险因素，且独立于其它主要危险因素包括HDL-C,八年随访的哥本哈根男性研究,在对可能的混杂因子进行多变量调整后观察到的相关性,Jeppesen J et al,Circulation 1998;97:1029-1036,甘油三酯和冠心病:最新研
3、究,甘油三酯水平是独立于高密度脂蛋白之外的冠心病危险因素,方法在不同人群基础上进行的2个独立的巢式病例对照研究的比较以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析,Sarwar et al.,Circulation,Volume 115(4).January 30,2007.450-458,对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响 冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的比值比是-Reykjavik研究：1.76(95%CI,1.39到2.21)-EPIC-Norfolk 研究中甘油三酯对数值区间上1/3与下1/3个体的比较：1.57(95%CI,
4、1.10到2.24)-最新的荟萃分析也得到相似的结果(修正后的比值比,1.72)(95%CI,1.56到1.90)，这项荟萃分析包含29项研究的共262 525名参与者，其中10 158名发生冠心病事件。,甘油三酯和冠心病:最新研究,甘油三酯水平是独立于高密度脂蛋白之外的冠心病危险因素结果,非空腹甘油三酯与男性及女性心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险 Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Infarction,Ischemic Heart Disease,and Death in Men and Women,The Copenhagen
5、 City Heart Study始于1976年，这是一项针对丹麦普通人群的前瞻性心血管研究该研究在1976-1978年随机入选了13981位受试者进行随访，直至2004年初结束，完成率为100%该研究经Herlev大学医院及丹麦伦理委员会批准进行,Borge G.N,Marianne Benn,Peter SchnohrAnne T-HJAMA,July 18,2007-Vol 298,No.3,研究背景,高甘油三酯血症与动脉粥样硬化密切相关除了残粒脂蛋白，甘油三酯水平通常是在空腹状态下测量的；而除了晨起的第一个小时，大部分时间我们都处于非空腹状态以往的研究都聚焦于空腹甘油三酯水平而忽略了残
6、粒脂蛋白；而动脉粥样硬化可能是由残粒脂蛋白主导的餐后现象非空腹甘油三酯水平反映了残粒脂蛋白水平；如果残粒脂蛋白与动脉粥样硬化相关，那么非空腹甘油三酯水平就能够预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险,研究目的,证实非空腹极高甘油三酯水平可以预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡风险的假设,研究设计,前瞻性队列研究，从1976-78年共纳入13981位丹麦哥本哈根的普通人群主要终点：心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡事件,非空腹甘油三酯水平与残粒脂蛋白水平的关系,非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心肌梗塞风险,（按基线非空腹甘油三酯水平分级）年龄校正HRs和多因素校正后HRs（aHRs）分别为：女性:2.2
7、(aHR1.7)男性：1.6(aHR1.4)4.4(aHR2.5)2.3(aHR1.6)3.9(aHR2.1)3.6(aHR2.3)5.1(aHR2.4)3.3(aHR1.9)16.8(aHR5.4)4.6(aHR2.4),非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的缺血性心脏病风险,女性：1.7(aHR1.4)男性：1.3(aHR1.1)2.8(aHR1.8)1.7(aHR1.3)3.0(aHR1.8)2.1(aHR1.3)2.1(aHR1.2)2.0(aHR1.2),5.9(aHR2.6)2.9(aHR1.5),非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的死亡风险,女性：1.3(aHR1.3)男性：1.3
8、(aHR1.2)1.7(aHR1.6)1.4(aHR1.4)2.2(aHR2.2)1.7(aHR1.5)2.2(aHR1.9)1.8(aHR1.6)4.3(aHR3.3)2.0(aHR1.8),结论,非空腹甘油三酯的升高反映了具有致动脉粥样硬化作用的残粒脂蛋白的升高非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险，特别是对于女性,空腹与非空腹状态的甘油三酯水平与女性心血管事件风险的关系,Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk ofCardiovascular Events in WomenSandeep
9、B,Julie E.B,Nader R et alJAMA,July 18,2007-Vol 298,No.3,研究设计,前瞻性研究病人入选标准1992年11月到1995年7月间，体检健康的美国妇女，共入选26509名年龄45岁所有入组病人均签署知情同意书平均随访时间11.4年,研究设计,入选时测定甘油三酯水平空腹组：血样抽取距前次进餐时间在8小时以外者纳入空腹组，共20118名非空腹组：血样抽取距前次进餐时间在8小时以内者，共6391名,结果（1）,排除年龄、血压、吸烟、激素治疗的影响（Model 1）两组甘油三酯的水平均与心血管事件明显相关在Model 1基础上再排除总胆固醇、HDL-C
10、的影响（Model 2），和糖尿病、体重指数、高密度C反应蛋白的影响（Model 3）后，空腹组的相关性被减弱，而非空腹组仍然保持甘油三酯与心血管事件密切相关,结果（1）,结果（2）,从餐后时间分析，餐后24小时抽血检验的妇女，其甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明显(p0.001)前一次用餐与抽血检验的时间间隔越长，这种相关性越弱在餐后2小时内抽血的妇女则没有这种相关性,Time From No.of No.of Hazard RatioLast Meal,h Participants Events(95%CI)2 to 4 2797 98 4.48(1.98-10.15)4 to 8 25
11、94 92 1.50(0.72-3.13)8 to 12 4846 177 1.31(0.73-2.36)12 15272 609 1.04(0.79-1.38),图1.不同检测时间甘油三酯与未来心血管事件的联系：,结果（2）,图1.完全去除影响因素的HR(95%CI),把甘油三酯水平用自然对数的连续变量形式重新分析时，得到相似的结果,餐后：24小时48小时812小时12小时,结果（3）,结论,非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关（这种相关独立于传统心脏危险因子、其它血脂指标水平、以及胰岛素抵抗的生物标志）相反，空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件的联系非常小餐后24小时内抽血化验者，相关
12、性最明显，随距餐后时间的延长，相关性逐渐减弱,机 制,空腹：轻中度甘油三酯升高可能是极低密度脂蛋白 或其残粒升高的反映 常伴有的低HDL-C，小而密LDL升高非空腹：VLDL残粒、CM残粒的增加极高的甘油三酯水平（大于800？）与冠心病发病关系：基本无关,吉非贝齐安慰剂,N Engl J Med 1999；341：4108,VA-HIT 研究,N Engl J Med 1999；341：4108,VA-HIT 研究,0 1 2 3 4 5,45,40,35,30,HDL-C,0 1 2 3 4 5,100,160,140,120,TG,时间（年）,18,21,BIP 研究：血脂改变,Circu
13、lation,2000;102:2127,BIP研究,率(%),甘油三酯 200 mg/dl,甘油三酯 200 mg/dl,p=0.02,基线 LDL-胆固醇:安慰剂 148 mg/dl(3.8 mmol/L);苯扎贝特149 mg/dl,降低39.5%,BIP:在基线甘油三酯 200 mg/dl(2.3 mmol/L)的患者中事件率的下降,The BIP Study Group.Circulation 2000;102:217,p=0.86,时间(年),率(%),时间(年),BIP研究,研究结束时非诺贝特对脂质水平的影响(剔除加用非研究调脂药物影响),FIELD Study Investig
14、ators.Lancet 2005;366(9500):1849-61,TC,LDL-c,HDL-c,TG,研究终止后自基线的百分比变化（由安慰剂结果调整）,FIELD研究,p=0.16,主要终点,主要终点，校正其他降脂治疗,p=0.01,校正其他降脂治疗后-主要终点:CHD事件(非致死性 MI,CHD死亡),FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366(9500):1849-61,FIELD研究,校正其他降脂治疗后次要终点:总CVD 事件,p=0.035,次要终点,次要终点，校正其他降脂治疗,p=0.004,FIELD Study Investigato
15、rs.Lancet 2005;366(9500):1849-61,FIELD研究,正在进行的干预研究,ACCORD:力平脂加他汀：糖尿病Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events（烟酸加他汀）：已有心血管疾病患者,小 结,极高的甘油三酯水平与冠心病发病基本无关前瞻性流行病学：空腹甘油三酯水平是冠心病的独立危险因素非空腹甘油三酯水平升高（24小时）可预测冠脉事件，尤其是女性，升高的脂蛋白残粒是其机制降低冠心病或糖尿病患者空腹轻中度升高甘油三酯水平，可获益研究方向：餐后甘油三酯水平升高的干预研究 全面的调脂策略研究,谢 谢！,非空腹甘油三酯水平每升高
16、1mmol/L，心肌梗塞及死亡危险,女性,心肌梗塞,缺血性心脏病,死亡,男性,心肌梗塞,死亡,缺血性心脏病,年龄校正,年龄及HDL胆固醇校正b,多因素校正c,HR(95%CI)a,1.46(1.34-1.59),1.30(1.22-1.40),1.26(1.20-1.32),1.18(1.13-1.23),1.14(1.10-1.19),1.10(1.06-1.13),1.41(1.26-1.57),1.25(1.14-1.37),1.18(1.11-1.26),1.16(1.10-1.22),1.12(1.07-1.18),1.10(1.06-1.15),1.20(1.05-1.37),1.
17、10(0.99-1.21),1.18(1.10-1.27),1.04(0.98-1.11),1.00(0.95-1.06),1.08(1.03-1.13),a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础bHDL分别在1981-1983，1991-1994及2001-2003检测；HDL胆固醇并未在1976-1978年检测c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗,赫尔辛基心脏研究概况,研究目的,研究对象,随访时间,研究设计,4801例4055岁的男性血脂异常者,验证降低LDL、VLDL，升高HDL，可以降低心血管病发生率
18、,5 年,随机、双盲、安慰剂(吉非贝齐)对照、一级预防研究,Annals of Medicine 1991；23：1559,*差异有统计学意义；P0.01,赫尔辛基心脏研究,Annals of Medicine 1991；23：1559,显著降低心脏终点事件发生,年,Annals of Medicine 1991；23：1559,*PNS,赫尔辛基心脏研究,VA-HIT研究概况,研究目的,研究对象,随访时间,研究设计,2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的男性冠心病患者，平均64岁,升高HDL-C、降低TG是否能减少冠心病事件的发生率,5 年,随机、双盲、安慰剂(吉非贝齐)对照,N En
19、gl J Med 1999；341：4108,BIP 研究,研究目的,研究对象,随访时间,研究设计,3090 例心肌梗死或稳定型心绞痛患者,升高HDL-C、降低TG对冠心病的二级预防,6.2 年,随机、双盲、安慰剂(苯扎贝特)对照、二级预防研究,Circulation,2000;102:2127,FIELD研究,研究目的,研究对象,随访时间,研究设计,9,795例，7,664名患者既往没有心血管疾病，FIELD包含了最大的2型糖尿病一级预防患者群，平均62岁,非诺贝特干预是否能预防2型糖尿病患者的心血管事件，无论这些患者是否有血脂异常,5 年,随机、双盲、安慰剂(非诺贝特)对照，所有患者均常规
20、治疗，包括选择加用其它降脂治疗,N Engl J Med 1999；341：4108,Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events,Adapted from Ballantyne CM et al.Circulation 1999;99:736743,安慰剂他汀类药物,0,5,10,15,20,25,30,35,52,38,4S,39,39,44,33,LIPID,CARE,高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL),冠状动脉事件(%),43,43,40,34,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,他汀类:当HDL-C水平较低时对冠脉危险的减少有限,
21、在指南中并非所有脂质危险因素都被给予了足够程度的重视HDL降低以及TGs值升高 被普遍认为是强大而独立的心血管事件危险因素HDL-C 35 mg/dL(Framingham)时，人群CVD的发病率增高为原来的8倍HDL-C每降低1 mg/dLCVD危险增加2-3%HDL-C每增加1 mg/dL冠心病的死亡率降低 6%TG(空腹与非空腹的比较):餐后2到4小时的高TG水平使心血管事件的危险增高为4.5倍(妇女健康的研究)然而，在目前的指南中对它们的考虑还不够充分(如 ATP III的二级预防或ADA 的三级预防目标)，因而现有的心血管事件预防措施中也没有全面考虑到这些因素RR在很大程度上可归因于
22、 脂质相关的残留危险,脂质相关的残留风险,LRRR的减少:哪一种策略?“越低越好”:将LDL的域值从100降到70 mg/dL可以进一步减少大血管疾病的发生，对高危险患者的效果更明显(TNT)至今尚无这种治疗策略对微血管疾病影响的报道最近所作的TNT分析显示，这种“越低越好”的方法并不能彻底消灭HDL相关的大血管残余危险以HDL或HDL/TG为目标的治疗：哪一种?CETP（胆固醇酯转运蛋白）抑制剂：死胡同?Rimonabant通过腹型肥胖来控制 HDL/TG：耐受性的问题Niacin:hot flushes?新PG 抑制剂的耐受?非诺贝特的最合理应用方法是 作为辅助治疗或与他汀类合用,脂质相关残留风险的减少,两组基线特征比较,甘油三酯水平高的患者更容易同时具有其它心脏危险因子和代谢综合征的标志在饮酒、锻炼频率、总胆固醇、HDL-C、体重指数、高密度C反应蛋白、糖化血红蛋白方面，两组无实质差异非空腹组平均年龄略低于空腹组，因而高血压患病率较低，LDL-C水平较低。,
