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1、进行性家族性肝内胆汁淤积症,Progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC,概要,罕见的常染色体隐性遗传病发病率为1/50000-1/100000，呈世界性分布，男女发病率无明显差异临床上以严重肝内胆汁淤积为主要特征。患儿多表现渐进性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终进展为肝硬化，甚至肝功能衰竭。,病因学,胆汁形成 渗透性分泌过程 肝细胞摄入门静脉血中的胆盐等物质，这些物质向毛细胆管主动浓缩形成渗透性浓缩梯度，导致水和电解质被动进入毛细胆管，形成胆盐依赖性和胆盐非依赖性胆流。肝细胞对各种胆汁成分的摄入与排泄依赖各种肝胆膜转运蛋白，肝细胞毛细胆管
2、面的肝胆膜转运蛋白异常的导致PFIC的主要机制。,依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFIC分为3型。,1型ATP8B1基因突变位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶。氨基磷脂易位酶，维持胆管膜对疏水胆盐的抵抗力，保证胆盐有效地转运。目前由ATP8B1基因突变是如何导致胆汁淤积的具体机制存在争议，主要关注点为该基因突变是否下调了法尼酯X受体表达。,ATP8B1基因在多种器官表达，除肝脏外，表达较多的是小肠。因此该基因突变导致有些患儿出现慢性腹泻，另外1型患儿还存在胰腺炎、听力减退、身高矮小等肝外表现，考虑FIC1蛋白可能具有其他细胞生物学功能ATP8B1基因突变轻度表型亦
3、可见于良性复发性胆汁淤积症1型及格陵兰家族性胆汁淤积症。,2型ABCB11基因突变常染色体2q24-31，编码ABCB11蛋白，又称BSEP蛋白（胆盐输出泵）。这种蛋白是胆盐依赖性胆流的主要决定者。其缺陷可导致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚。BRIC2,3型ABCB4基因常染色体7q21，编码MDR3（多耐药糖蛋白。是胆汁转运磷脂的关键酶。通过一系列生化反应后，起到保护胆管上皮免受胆盐损伤的作用。蛋白功能受损后，会导致胆汁中磷脂缺乏，导致胆管受损，胆石形成，诱发炎症反应并进一步导致肝脏病变。,临床表现,诊断与诊断方法,对有胆汁淤积病史的儿童，除外肝外胆道疾病如胆道闭锁、新生儿
4、硬化性胆管炎等，解剖异常如肝内胆管囊性扩张，代谢及内分泌疾病，以及先天性巨细胞病毒感染、梅毒、败血症等疾病后，病因不能明确者都可疑PFIC。结合临床，生化检查，肝组织活检，但主要依赖基因诊断,鉴别诊断,GGT正常或降低（1和2型）需与初级胆汁酸合成缺陷相鉴别：起病晚，伴或不伴黄疸，生长发育轻度障碍，口服UDCA，预后良好先天性关节挛缩、肾功能不全相关性胆汁淤积综合征,高GGT（3型）Alagille综合征、淋巴水肿胆汁淤积综合征及北美印第安儿童肝硬化。,治疗方法,药物治疗：熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平等，其中UDCA治疗疗效相对确切。作用为促进胆汁排泄，从而减轻体内胆汁含量，缓解胆汁蓄积对肝细胞的损害。但不能从根本上逆转此病。3型患儿易合并胆石病，药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积症，故3型女性患儿妊娠期决不能停止服用UDCA,非移植外科治疗 单纯胆囊造瘘术：诊断不明时试探性或姑息性治疗。部分胆汁外分流术：药物治疗无效，无肝硬化存在，胆囊结构正常的1型和轻、中度2型 部分胆汁内分流术：拥有正常胆囊的患儿比较具有吸引力。肝脏移植,预后,所有类型的PFIC如果不经治疗在儿童期都是致命的。主要影响因素为突变基因的类型，严重程度和是否得到恰当的干预。目前可以尝试非移植外科手术。,谢谢,
