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1、乳腺癌内分泌治疗的临床思考青岛大学医学院附属医院乳腺中心王海波,乳腺癌：概述,乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1,Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.肿瘤学.同济大学出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌的治疗原则乳腺癌是一种全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有计划的、合理的、综合性个体化治疗,起源，19世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽,Mr.Thomas Beatson开展的卵巢切除术超过其在柳叶
2、刀杂志上所报告的报告了30%的缓解率,今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物,他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代,1995 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险,1.EBCTCG Lancet 1998;351:14511467.2.EBCTCG Overview,Lancet 2005;356:1687-1717.,2011 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险,EBCTCG.Lancet 2011;378:771-784.,激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素,1995年 St.Gallen全球专家共识
3、他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物,Goldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:1441-1445.,多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化,Goldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1601-1608.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3817-3827.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;
4、16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:1133-1144.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗,1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.2.NCCN Clinical Practic Guidelines
5、in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2008年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.,他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,他莫昔芬不良反应的预防与处理子宫内膜癌、肺栓塞、卒中预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物CYP 4
6、50 2D6基因表型他莫昔芬耐药后的治疗策略后续内分泌治疗药物的选择,Chlebowski R,et al.Breast 2009;18(s2):s1-s11.,戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择,绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险,Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG).Lancet 2005;365:1687-1717.,绝经前早期乳腺癌标准辅助治疗联合LHRHa降低复发风险，改善生存,Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.,IBCSG VI
7、II：研究设计,淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者(N=1063)ER+：68%50岁：82%；39岁：19%中位随访：12.1年,IBCSG.J Natl Cancer Inst 2003;95:18331846.Karlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.,中位随访12.1年，激素受体阳性，40岁亚组CMF序贯诺雷得组显著改善DFS,Karlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.,绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制用药指征,多年来St.Gallen全球专家共识对LHRHa的推荐与变化,
8、从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南LHRHa用于绝经前乳腺癌,1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2005.2.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.,LHRHa在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,卵巢功能抑制的
9、作用？LHRHa的最佳用药时间？LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？,*将于2013/2014年报告,芳香化酶抑制剂（AI）逐渐成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,ATAC(Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination)研究设计,初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止,The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:2131-2139.The ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2004.The ATAC Trialists Group
10、.Lancet Oncol 2008;9:45-53.Cuzick J et al.Lancet Oncology 2010;11:1135-1141.,多年来St.Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.,AI已经成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,AI在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,不同AI之间是否存在差异？AI在辅助治疗使用的时间？AI与氟维司群的联合？AI在乳腺癌的新辅助治疗的应用？,全新作用机制的氟维司群成为绝经后
11、晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择,与三苯氧胺不同，氟维司群完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3,1.Nicholson RI 12:4790-4793.,4.Robertson JFR et al.Breast Cancer Res Treat 2004;88(S1):S236-S237,abs 6049.5.Dowsett M et al.Breast Cancer Res Treat 2005;93:S11-S18.,氟维司群显著降低雌激素受体和孕激素受体的表达,Robertson JFR,et al.Cancer Res 2001;61:67396746.,0020/0021研究氟维司群
12、中位TTP时间为5.5个月,Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229238.,氟维司群是NCCN指南推荐转移性乳腺癌内分泌治疗有效选择,NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM.Breast Cancer v2.2011.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)v1.2011.Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.,氟维司群在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,最佳的
13、给药剂量？最佳的给药时机？最合适的治疗人群？联合其他内分泌治疗药物的可行性？,新辅助内分泌治疗(NAE):,指对非转移性乳腺癌患者，在应用局部治疗前进行系统的内分泌治疗，达到原发病灶和区域淋巴结降期的目的,提高乳腺癌的局部控制率，提高局部晚期乳腺癌手术切除率为可能需行乳房切除的患者提供保乳机会 可以抑制体内已经存在的微小转移灶,新辅助内分泌治疗的适宜人群,ER/PgR 阳性局部晚期乳腺癌：可/不可手术老年患者：起始不适合手术/放疗/化疗,新辅助内分泌与新辅助化疗相比疗效相似,Semiglazov et al，Cancer 2007;110:24454.,结论：新辅助内分泌治疗与新辅助化疗疗效相
14、似毒性反应更少,新辅助内分泌治疗的最佳持续时间研究设计,前瞻性研究评估肿瘤对AI新辅助治疗3-4个月的疗效142例ER+绝经后妇女，肿瘤大但可手术或局部晚期乳腺癌新辅助治疗3个月后，42例治疗有反应但仍不适合保乳手术 的患者，继续治疗计算肿瘤体积的减少百分比开始3个月，3-6月，6-12个月在每个时间段评估肿瘤缩小情况,Update of Renshaw et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88(suppl 1):S37.Abstract 405.,从指南与共识变化解读内分泌治疗的重要性思考,乳腺癌的内分泌治疗已经历了百余年的发展史,Howell A,et a
15、l.Reviews on Endocrine-related Cancer 1993;43:5-21.,转化型研究促使乳腺癌的治疗模式发生重大变革,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,2011年 St.Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,2011年 St.Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语,从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的发展虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向发展,谢谢,
