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1、第二十一章 移植免疫,(Section 21 Transplantation immunology),Transplantation refers to the act of transferring cells or organs(a graft)between individuals of same or different species.,移 植,概念：应用异体（或自体）正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。,4 types of transplantation,Autologous transplantationSyngeneic tr
2、ansplantationAllogeneic transplantationxenogeneic transplantation,移植的4种类型,自体移植：移植物取自受者自身。不发生排斥反应。同系移植：遗传基因完全相同或基本近似个体间的移植。一般不发生排斥反应。同种（异体）移植：同种内遗传基因不同的个体间移植。一般均发生排斥反应。异种移植：不同种属个体间的移植。可能发生严重的排斥反应。,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,第一节 同种异体器官移植排斥的机制,(Chapter 1 Mechanism of allograft rejection),Target antigens of al
3、lograft rejection,Major histocompatibility antigens(MHC)Minor histocompatibility antigensOther target antigens in allograft rejection:Human ABO blood group antigentissue specific antigen,一、介导同种移植排斥反应的抗原,主要组织相容性抗原（MHC抗原）次要组织相容性抗原（mH抗原）其他参与排斥反应发生的抗原-人类ABO血型抗原、组织特异性抗原,主要组织相容性抗原（MHC抗原）,引起强烈排斥反应的移植抗原在人类最
4、重要者为HLA抗原,次要组织相容性抗原（mH抗原）,引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢，强度较轻表达于机体组织细胞表面,其他参与排斥反应发生的抗原,人类ABO血型抗原 主要分布于红细胞表面组织特异性抗原-特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原,如：血管内皮细胞抗原，皮肤抗原,Mechanisms in alloantigen recognition of T cells,Direct recognitionIndirect reconition,二、T细胞识别同种抗原的机制,（一）直接识别（二）间接识别,Direct recognition,Alloreactive T cells of
5、recipient directly recognize peptide-allo-MHC complex on donors APC surface and generate immune response.The principal mechanism of acute rejection in the early period of transplantation.,直接识别,受者的同种反应性T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物，并产生免疫应答。移植早期急性排斥反应的主要机制,过客白细胞(Passenger leukocytes)移植物中残留的白细胞，如成熟DC
6、和M 通过直接识别激活T细胞,TCR对同种异型MHC分子的直接识别,CTL,CTL,Th,受者T细胞,供者APC,Indirect recognition,Cast-off cells or MHC antigen from the donors graft are captured and processed by recipients MHC to form peptide-donors MHC complexes which are presented to recipients T cells for recognition and activation.The principal m
7、echanism of acute rejection in the late period of transplantation and chronic rejection.,间接识别,供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC摄取、加工、处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使其识别并活化。急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应的主要机制,TCR对同种异型MHC分子的间接识别,Fig.23-7,受,Effect mechanism of graft rejective reaction,Effects of cellular immune response
8、Effects of humoral immune responseEffects of nonspecific immune response,三、移植排斥反应的效应机制,细胞免疫应答效应体液免疫应答效应非特异性效应机制,细胞免疫应答效应,CD4+Th1细胞是主要的效应细胞 受者CD4+Th1细胞识别移植抗原并被激活 单个核细胞（主要是Th1细胞和M）浸润 活化的Th1和M释放CKs,致迟发型超敏反应性炎症CD8+CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞,体液免疫应答效应,超急性排斥反应中起重要作用调理作用免疫黏附ADCCCDC作用（补体依赖的细胞毒作用）,非特异性效应机制,机械性损伤缺血
9、缺氧致组织损伤缺血-再灌注产生氧自由基损伤组织细胞,第二节 移植排斥反应的类型,Chapter 2 Allograft rejection types,Allograft rejection,After transplantation,recipients immune system recognize graft antigen and generate immune response.On the other hand,the immune cells in graft recognize tissue antigens and generate immune response.The f
10、ormer is called host versus graft Reaction,the latter is called graft versus host Reaction.,移植排斥反应,移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原并产生应答，前者称为宿主抗移植物反应，后者称为移植物抗宿主反应。,Allograft rejection types,Host versus graft Reaction,HVGRGraft versus host Reaction,GVHR,移植排斥反应的类型,宿主抗移植物反应见于一般器官移植移植物抗宿主反应主要发
11、生在骨髓移植和其他免疫细胞移植,Host versus graft Reaction,Hyperacute rejectionAcute rejectionChronic rejection,The host immune system launch attack on the graft and result in rejection of the graft.,一、宿主抗移植物反应,超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应,宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥。,Hyperacute rejection,Definition:Rejection after transplanted
12、 organ cut-in recipients blood vessels for only several minutes to 24 hours.It is seen in repeated transfusion,multiple pregnancy,long-term hemodialysis and retransplantation individuals.Reason:There are antibodies against donors tissue antigen pre-exist in recipient.,超急性排斥反应,概念：移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时
13、内发生的排斥反应，见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。原因：受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体。,1.超急性排斥反应,预存抗体,（ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）,抗原,（血管内皮细胞表面）,激活补体,直接破坏靶细胞,活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤,纤维蛋白沉积和大量血小板聚集,血管炎症反应、血管内凝血出血,器官不可逆性缺血、变性、坏死,Acute rejection,Definition:It is the most frequentrejection in allogenic organ transplantation.It occur
14、 after transplantation for about several days to 2 weeks.Mechanism:cell mediated immunologic rejection play major roles.,急性排斥反应,概念：同种异基因器官移植中最常见的一类排斥反应，一般在移植术后数天至2周左右出现。机制：细胞免疫排斥发挥主要作用,急性排斥反应,细胞免疫排斥,CD8+CTL的细胞毒效应,激活的巨噬细胞和NK细胞参与组织损伤,CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤,Chronic rejection,It occur after transplantation
15、 for several weeks,or several months even several years.Its process is similar to chronic nephritis.The normal kidney tissue disappear gradually and renal function decrease progressively even lost completely.Mechanism:Relate to damage and hyperplasia of blood vessel endothelium in transplanted organ
16、s.,慢性排斥反应（chronic rejection),概念：发生于移植后数周、数月甚至数年，其病变与慢性肾炎相似，肾脏正常器官组织结构逐渐消失，肾功能进行性减退，甚至完全丧失。机制：慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关,慢性排斥反应,手术后数月甚至数年内出现慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。免疫复合物在移植物内的沉积、同种异型特异性抗体与移植物的结合以及补体的活化等均可参与,Graft versus host Reaction,GVHR,Definition:Antigen specific lymphocyte i
17、n the graft recognize the recipients tissue antigen and result in rejection.,二、移植物抗宿主反应（GVHR）,概念：移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应.发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能威胁受者生命。,有关因素,受者与供者间HLA型别不符移植物中含有足够数量免疫细胞受者免疫无能或免疫功能极度低下,GVHR,常见于 骨髓移植后 胸腺、脾脏移植 新生儿大量输血,GVHR,1、急性GVHD,供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生皮肤、肝脏、肠道等多
18、个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有关,急性GVHR明显手掌红斑,2、慢性GVHD,皮肤病血小板减少一个或多个器官的纤维化和萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失,早期（左图）：慢性GVHD弥漫性的，几乎融合的色素沉着的藓状丘疹，伴有膝盖表皮中毒性坏死样的表现。晚期（右图）：慢性GVHD背部色素沉着过度的硬化斑。,第三节 移植排斥反应防治原则,供者的选择移植物和受者的预处理免疫抑制疗法移植后的免疫监测,供者的选择,红细胞血型检查-供受者ABO、Rh血型须相同，或至少符合输血原则检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体
19、（供者淋巴细胞+受者血清）HLA分型 供者和受者均HLA定型，以选择最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中一般主要做 DR、A、B交叉配型 混合淋巴细胞培养,供受者HLA-A和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活几率越高。供受者HLA-DR位点相配更重要，因为HLA-DR和DQ基因有很强的连锁不平衡，DR位点相配的个体，通常DQ位点也相配。,移植物存活与HLA配型的关系,移植物和受者的预处理,移植物预处理 实质脏器移植-清除移植物中过路细胞 同种骨髓移植-清除骨髓移植物中T细胞受者预处理 血浆置换 受者脾切除 免疫抑制疗法,免疫抑制疗法,免疫抑制药物 化学类：糖皮质
20、激素、大环内酯类药物、环磷酰胺、FTY-720（芬戈莫德）生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗CD3、CD4、CD8单抗等 中草药：雷公藤、冬虫夏草清除预存抗体-移植前血浆置换其他免疫抑制方法-受者脾切除、放射照射移植物或受者淋巴结、血浆置换、淋巴细胞置换,环孢菌素A（cyclosporin A）,目前临床上最常用的免疫抑制剂抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录无骨髓抑制大剂量长期使用有肾毒性,移植后的免疫监测,淋巴细胞亚群百分比和功能测定免疫分子水平测定，如血清中细胞因子、抗体、补体、可溶性HLA分子水平、细胞表面粘附分子、细胞因子受体表达水平等,第四节 器官移植相关的免疫学问
21、题,诱导同种移植耐受排斥反应的特殊情况异种移植的实验研究造血干细胞移植,（一）诱导同种移植耐受,封闭同种反应性TCR阻断共刺激信号供者特异性输血过继输注Treg细胞过继输注或诱导未成熟DC定向调控Th细胞亚群分化阻断效应细胞向移植物局部浸润,（二）排斥反应的特殊情况,免疫豁免区概念：机体某些解剖部位易于接受同种乃至异种组织组织器官移植，而不发生或仅发生轻微排斥反应，包括角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺等。,（三）异种移植的实验研究,猪-人类移植组织和器官的最佳来源,异种移植的特殊免疫学问题,1.人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM 抗体，导致超急性排斥反应。对策：通过
22、向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。,手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。,天然抗体 人,激活补体,半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)猪,血管内皮细胞,异种移植的特殊免疫学问题,2.迟发性异种移植排斥反应可能由NK细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子及相关基因的激活和表达。对策：通过向猪受精卵导入人NK细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。,转基因技术取得突破，数千病人有望换上动物器官,2002年曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利”而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司PPL医疗公司培育出了一批转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步。,
