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1、微生物的抗药性与抗生素,摘要 微生物抗药性是目前所面对的最大的公共健康威胁之一，造成细菌抗药性的主要原因在于人类对抗生素的不合理使用，微生物的抗药性与抗生素的研究与发展成为当务之急。,关键词 微生物 抗药性 抗生素,在最近几年全世界范围内，由于抗药型微生物的增加，已经使某些人和动物传染病的治疗变得越来越困难，对人类的健康已经造成威胁，导致这种现象的罪魁祸首就是抗生素的不合理使用。为此，9月16日已被美国微生物协会定为“全球抗生素抗药性日”。,一、抗生素及其作用机制,在生物世界中最残酷却也最平常的现象便是老病与死亡了.所有的生命都必须挣扎求存,而彼此间的竞争更是让不同生物练就了各式本领.土壤中的
2、放线菌(Actinomycetes)是一类生长速度远较多数细菌要慢的族群,既然不能仗著繁殖速度竞争生存资源,放线菌只好借由制造一些能抑制其他细菌生长的物质来保障自身的生存.除了放线菌外,还有其他许多细菌也利用同样手段制造生存优势.这些由某种微生物产生,而能抑制其他微生物生长(抑菌)或将其杀死(杀菌)的物质,便称为抗生素(antibiotics).不同抗生素所能作用的微生物种类则不尽相同.抗生素的发现是微生物学及医学发展史上相当重要的里程碑,挽救了难以计数的人们。,一、抗生素及其作用机制,抗生素的作用机制可简单分为五大类:1、抑制细菌细胞壁的合成.细菌细胞质的浓度常大於细胞生存环境中溶液的浓度,
3、由於渗透压差使得细胞外的水分不断扩散进入细胞.细胞壁的存在则可防止细胞因不断膨胀而使得细胞膜破裂导致细菌死亡.细菌细胞壁的主要组成为形成网状结构的肽聚糖(peptidoglycan),抗生素如盘尼西林(penicillins)便会阻止细菌合成完整的肽聚糖,如此将使得由残缺的肽聚糖所组成之细胞壁变得脆弱,导致菌体裂解死亡.,一、抗生素及其作用机制,2、抑制蛋白质的合成.由於蛋白质合成是所有细胞(不论真核或原核)都具备的基本功能,因此乍看之下此类抗生素似乎不具备选择性毒性(selective toxicity,意即会杀害微生物但对於受微生物感染的宿主生物则无害).然而原核细胞(细菌)及真核细胞(动
4、,植物)在核糖体(ribosomes,细胞内进行蛋白质合成的主要装置)的结构上有显著的差异,原核细胞具备的是70S核糖体,真核细胞则主要是80S核糖体,因此以70S核糖体为作用标的的抗生素(可以杀死细菌)便不至於对宿主细胞造成严重的伤害。,一、抗生素及其作用机制,3、造成菌体细胞膜损伤.一些抗生素(特别是化学结构为多胜肽链者,如polymyxin B会嵌入细胞膜形成通道,增加细胞膜的通透性,导致细胞内的重要物质自菌体流失.4、抑制核酸(nucleic acid)的合成.有些抗生素会干扰微生物DNA之复制或转录,如rifampin及 quinolones.5、抑制重要新陈代谢物(metaboli
5、tes)的合成.微生物的某特定酵素可能被其正常受质的结构类似物(在此称为antimetabolite)抑制,此现象名为竞争型抑制(competitive inhibition).,面对能够杀死微生物的抗生素，微生物当然不能够坐以待毙，而是对它们产生了抗性。微生物耐药的机制比较复杂，主要有：1.产生药物失活酶，如b内酰胺酶可使b内酰胺类抗生素失效;如氨基糖苷修饰酶可使氨基糖苷类失效；2.靶部位发生改变，如细菌PBPs改变使-内酰胺类耐药;S12蛋白改变使链霉素耐药；3.建立靶旁路系统，如细菌新建青霉素结合蛋白2(PB2)，使甲氧西林对金葡菌耐药；,二、微生物的抗药性,二、微生物的抗药性,4.代谢
6、途径改变,抗微生物药物可与细菌生长所必须的某些物质结合,影响其生长繁殖,如抗磺胺类细菌能利用自已合成的叶酸,而不需要外源性PABA;5.膜(壁)通透性降低，如细菌膜蛋白变性、膜孔蛋白(通道蛋白或外膜蛋白)缺如或形成生物膜，使亚胺培南对铜绿假单孢菌耐药;6.膜泵外排，目前已知有5个家族、20多种外排泵，是四环素、氯霉素、喹喏酮类等最常见的耐药原因，也是细菌产生MDR的主要原因。,二、微生物的抗药性,上述机制中1,2,3,4项为专一性耐药，即对某一种或某一类抗微生物药物耐药，目前已成功得到控制；5,6项为非专一性耐药，即广谱耐药性，目前尚难以控制。,1、滥用抗菌药物带来严重后果 随着抗菌药物的广泛
7、使用，滥用问题日益突出，为此带来严重的负面影响和后果。主要表现在：（1）菌药物尤其广谱抗菌药物在抑制病原微生物的同时也抑杀了人体内生理性微生物，扰乱了微生物生态系中种群或群落间相互的格局，破坏了微生态平衡，危害人的生理机能和健康；（2）抗菌药物的大量使用，使病原微生物产生抗药性，微生物对多数抗菌药物的耐药性使某些严重感染者无药可治；,三、微生物抗药性的现状,三、微生物抗药性的现状,（3）抗菌药大量应用，不良反应增加。（4）微生物耐药率不断增加。如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占50%，其中用于院内抗感染仅占20%，而社区却占了80%，滥用率为20%50%；在农牧业中治疗性应用仅占20%，而预
8、防和促生长应用却占了80%，滥用率为40%80%，每年有4万死亡病例是由耐药菌所致。我国的滥用现象较美国更为严重，WHO对我国滥用抗菌药的评估是：中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药；在初级医疗保健体系中30%60%患者使用了抗菌药。另外，抗菌药物滥用也是医药费用高的原因之一。,三、微生物抗药性的现状,2、我国抗茵药物应用现状我国抗菌药物应用不合理现象较为普遍，主要表现为过度使用。我国门诊处方含抗菌药物比率高达30 以上；住院患者抗菌药物使用率高达70，其中使用广谱抗菌药物和联合使用2种以上抗菌药物者占50 以上，远远高于国际上平均30 的水平夕 科手术预防性使用抗菌药物比例高、时间长
9、。,三、微生物抗药性的现状,具体表现在如下几方面：(1)应用抗菌药物缺乏明确指征；(2)抗菌药物使用方式不当；(3)依赖抗菌药物思想致外科预防用药过多；(4)不重视抗菌药物应用相关的病原检查，抗菌药物应用无的放矢；(5)农业与畜牧业抗菌药物使用较为普遍。抗菌药物不合理使用所造成的后果严重，如国家药物不良反应监测中心收到的药物不良反应中抗菌药物占13以上，患者医疗费用中抗菌药物比例较大，细菌耐药现象突出，耐药率超过欧美发达国家。,三、微生物抗药性的现状,抗菌药物不合理应用原因复杂，导致我国抗菌药物不合理应用的原因可归结为：(1)缺乏完善的合理用药管理体系；(2)抗菌药物合理使用缺乏基本技术支撑，
10、如药品信息、用药指南、耐药监测、药物使用的评估等；(3)仿制药品过多，市场恶性竞争；(4)抗菌药物广泛应用，但各专业医生抗菌药物知识陈旧老化；(5)患者迷信抗菌药物，对抗菌药物有盲从思想；(6抗菌药物自由购买与患者抗菌药物的自我疗法；(7)医药购销中存在的社会不良风气；(8)养殖业抗菌药物应用过多1。,三、微生物抗药性的现状,3、感染性疾病已成为世界各国所关注的课题，新的抗感染药物的研究与发展也成为当务之急，主要有三大趋势：（1）政府对有关传染性疾病及药物开发的支持。如美国对国立卫生研究所（NIH）过敏与传染病研究所的资助近年来不断增加，超过NIH的平均水平。（2）国际间合作增加。西方国家不仅
11、加强了边境检疫以及全球性的传染性疾病监测，并加强了在抗感染药物方面不同层次的合作。包括政府间、民间及药物工业界。,三、微生物抗药性的现状,（3）药物工业界与基础科学和应用科学研究人员的合作正在加强。主要利用病毒学、微生物学、免疫学、分子生物学、药理学、药物学、流行病学等学科的研究成果来促进抗感染药物的研究与发展。例如，抗药性是当今抗感染药物研究中的严重问题，特别是多重抗药性问题（Multiple Drug Resistance，简称MDR），即病原体对多种药物抗药，包括那些从未用于该病原体的药物。这些药物可以是结构相似的同类药，也可以是结构不同、来源不一的不同类型的药物。对这一问题的研究与解决
12、将是今后抗感染药物发展的重大课题。,三、微生物抗药性的现状,4、上个世纪50年代以来医学上的9个重要结论：(1).细菌对抗生素的抗药性，不是各个细菌逐渐发展起来的，而是因为某种罕见的突变或者是由质粒引进了新的基因。(2).基因突变可由质粒或其它方式在不同的细菌之间传播。(3).抗生素的存在，使最初的稀少的突变株迅速扩增。(4).如果除去抗生素，始祖株又将逐渐取代该抗药株。(5).抗药菌株内的突变可以进一步增强，所以加大抗生素只会暂时有效。(6).只能略微抑制细菌生长的低剂量抗生素，将最终选择出抗药菌株。(7).抗药性更强的菌株出现在有抗药性菌群中的可能性，比从无抗药性的菌群中出现的可能性大。(
13、8).对某一种抗生素的抗药性也有可能抗另一种抗生素。(9).抗药性菌株的弱点在进一步演化过程中也有可能被逐渐消除，这样，抗药菌株在长时未使用该抗生素的地方仍然保持相当大的比例。,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,有报告指出，对于抗药型微生物的监控活动应当进一步加强，并且应该开发新型抗微生物的药物和采取新的策略。对于新的控制传染性疾病的方法应当加以研究，例如接种疫苗的方法等。加拿大科学家9月17日在第40届抗细菌制剂和化学疗法科学会议上说，在对付抗药性细菌方面，疫苗为最好的武器，必须让公众广泛获取。,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,目前采取的对策有：1.制定抗微生物药物应用指南,并强制实施
14、;2.明确各级医疗诊所、医院处方范围,明确各级医师处方权限;3.根据药效学/药动学特征制订方案,尽早根据药敏试验选药；4.原则上尽量选用窄谱抗菌药,一般疗程710d,如3d无效应更换药品;5.联合用药应有明确指征,一般以23种为宜,最好不同时使用抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗原虫药和抗结核药,否则既无助于感染的解决,更增加毒副反应;,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,6.严格控制预防使用和非医疗的农、林、牧、副、渔以及饲料的使用；7.采取限用策略：如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性,国家可以制定规划,医院也可分期分批实施；8.大力倡导序贯疗法(SAT)和门诊
15、患者肠外抗菌疗法（Outpatient Parenteral artibiotic therapy,OPAT）；9.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况,及时反馈临床；10.实施以教育为基础的抗微物药物管理计划，包括及时提供信息与建议；11.坚决制止在经济利益驱动下滥用，应做到及时、准确诊断,正确选用抗菌药，选择最佳给药途径，使用适当剂量，决定最佳间隔时间，确定适宜疗程。,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,1995年，在世界健康会议的决议中论述了急性感染(包括耐药菌感染)对公众健康的威胁，这促使WHO成立突发性及其它传染性疾病监测部，以便为各成员国提供支持
16、，为产生效果，必需将信息转化为行动而将监测微生物耐药性计划以“ARM(Antimi一 且这些行动的效果主要依赖于其被贯彻执行crobiaI Resjstance Moniloring)计划”为名确立为了合理使用抗微生物药物，强化国家性监控能力，应建立适当的耐药性监测及使用抗微生物药物的政策。ARM 计划能与WHO的有关部门一同为各国增进政策制定者与开处方者问的交流与合作做出保证，并制定国家性行动计划以强调抗药性的威胁。,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,近十几年来，我国科研人员在跟踪国际无机抗菌剂发展方向上进行了卓有成效的探索。为了使所用抗菌剂能更有效地抑
17、制微生物，使用二种以上的药剂，利用离子交换和多层包覆等技术研制出无机有机复合型抗菌剂。其特点：a.克服了药剂效果的极限与范围，使抗菌广谱；b.克服了微生物对药剂的抗药性；c.可延长抗菌剂的时效，即延长添加周期；d.在低浓度的添加下即产生抗菌效果。e.具有较大的比表面积，易于与高分子材料进行均匀混合。,四、抗微生物药物耐药性的对策与展望,微生物耐药性的产生是不可避免的，是生物长期的进化和优胜劣汰的结果。并且，耐药性一旦产生，它将会保持下去，抗生素的继续使用不仅为高耐药菌株继续提供选择压力，而且促进其复制、组构及共同享用耐药基因。因此，我们要尽量从各种途径来阻断耐药性的产生和传播。如控制传染、开发新抗生素、合理应用抗生素等有效措施来减缓它的发生。与此同时，为了最大程度取益于抗生素、小程度推进其耐药性，应对所用抗生素进行复试，能产生抗生素和其他生物活性物质的微生物的数量是无限的，微生物培养条件、化学、生物合成技术以及微生学和遗传学技术的发展，也为新抗生素的制备提供了无限广阔的前景。,由此可见，抗生素的发现和应用造福了人类，但随着时间的推移，微生物耐药性对我们全人类的健康己造成了极大的威胁，研究其分子机制只是一个科学的手段，我们更应该随时随地随处减少耐药性的产生和传播，才是上策。,谢谢！,2010-01,
