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1、第八章 成环反应,环化，重接操作的合成应用,王鹏,8.1 成环策略,环体系是有机化合物中的重要组成部分，其特殊的结构使得该类化合物的反应和性质均较为独特环体系的建立包括：建立新环的环化反应和对已有的环进行改进两种方法，如何建立新的环体系是研究的重点建立新环的方法：分子内关环反应（Dieckmann缩合等）双边环化反应（D-A反应，电环化等）,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,单分子环化反应：分子反应存在分子内和分子间两种竞争的反应趋势，分子内反应成环，分子间反应成聚合物分子内的环化反应是否较分子间反应容易发生，受四个方面的限制：环的张力分子的几何结构同时形成双反应中心的要求竞争性的其他分子内
2、反应环化反应的分类：阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属有机催化下的环化和卡宾插入,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,阴离子环化原理：阴离子环化主要是指环化反应中涉及阴离子中间体的反应该类反应包含了碳负离子和其他阴离子参与的亲核环化反应，如酯基、氨基、羟基、巯基等官能团的反应反应的实质是SNi反应（1或2）、1,2加成或1,4加成等负离子进攻的亲核反应。,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,Baldwin规则：受空间影响，相同条件下，有的反应可以发生而有的则相反，可用Baldwin规则预测反应能否发生,Baldwin规则,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,Baldwin总结了立体和电子
3、效应的影响，认为大多数环化反应受三个因素的影响：环的大小：目标环的大小杂化方式：进攻原子属于哪种杂化类型？断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧外式（exo）电子成小环，内式（endo）电子成大环,电子向外流动,电子向内流动,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,Baldwin规则的应用：Baldwin对环化反应的预测能够解释大多数现象，可以在反应前预测反应能否发生该规则是在阴离子环化反应中得出的结论，但对阳离子和自由基环化反应也能预测,利用Baldwin规则能够成功解释的反应现象,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,违反Baldwin规则的情况：Baldwin规则是对已知的阴离子亲核反应机
4、理的总结，违反Baldwin规则的反应也可能发生该规则认为不能发生的反应在改变反应条件时仍能发生，但机理可能完全不同,自由基和阳离子环合也适用Baldwin规则,Baldwin规则认为不能进行的反应，改变条件可以反应,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,其他违反Baldwin规则的例子：烯醇负离子的环化规则：Baldwin的扩展,烯醇负离子的环化规则,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,额外的参数：烯醇负离子的内式：enolendo，双键在内部烯醇负离子的外式：enolexo，双键在外部例如：,烯醇负离子的内式进攻,内式,外式,内式,外式,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,阴离子环化总结：这
5、是成环最常用的方法。利用负离子的各种亲核反应成环，因此影响负离子产生的因素都能影响该类环化反应，例如：使用不含-氢的醛进行羟醛合环可以高产率的得到环化产物,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物的合成中应用广泛,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,阳离子环化反应：利用阳离子中间体进行合环的环化反应该类反应应用也十分广泛，萜类化合物和甾体的合成中很多都是通过阳离子环化制备的阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳定的化合物，因此能形成稳定的叔碳正离子及其他稳定的正离子的产率较高,80%HOAc-H2O,叔碳正离子，
6、已经处于稳定状态，不再重排,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,其他阳离子成环的例子：研究较多的是稳定化碳正离子（与稳定基团相连）的环化反应，主要是亚胺鎓离子、酰亚胺鎓离子、氧鎓离子的反应,虽非叔碳正离子，但成稳定环的要求使其不进行重排,亚胺鎓中间体加成在碳中心上,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,自由基环化反应：通过自由基反应得到环合产物的成环方法与极性反应相比，自由基反应可以在中性条件下反应，从而避免副反应与极性反应不同，自由基环化一般以五元环产物为主自由基环化近年来得到了广泛关注，许多天然产物的合成反应利用了该类反应,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,有机金属化合物催化的环合反应：钯
7、催化环合：常见的是分子内的Suzuki反应、Heck反应和Stille反应金属有机催化下的亲电环合反应：金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物卡宾插入反应：重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随之插入（键或键）得到五或六元环化产物,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,烯烃复分解反应：烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双键化合物，也是合成含双键环状化合物的好方法，合成大多通过催化剂存在下的闭环复分解反应进行反应历程：,反应以脱去乙烯结束,王鹏,8.2 单边环化的分子内反应,催化剂：金属卡宾配合物（如
8、钌催化剂）效果最好，应用最广闭环复分解反应可以得到五元和六元环，也可以用于大环的合成,王鹏,8.3 双边环化与环加成,六元环的合成:六元环是结构上最为稳定的环状结构，形成时需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：Diels-Alder反应4+2分步极性环合其中D-A反应是最为主要的合成六元环化合物的方法Diels-Alder反应：O.Diels和K.Alder发现的，由双烯体与亲双烯体发生协同反应得到六元环状化合物的反应，也称为双烯合成，属环加成反应,王鹏,Diels-Alder反应,典型的D-A反应：,双烯体（s顺式二烯）,亲双烯体顺丁烯二酸酐,王鹏,8.3 双边环化与环加成,-反应的特点双
9、烯体带有供电子基有利于反应进行：亲双烯体带有吸电子基有利：高度的立体选择性：反应选择取代基指向成环外侧的排列方式，以降低空阻影响。另外，反应中取代基的构型相对关系在反应中保持不变,王鹏,endo 98.5%exo(1.5%),供电的双烯体与吸电的亲双烯体可以很好的反应,反应的立体选择性使得产物较纯净，以外式结构为主,8.3 双边环化与环加成,王鹏,反应中取代基的相对构型保持一致,8.3 双边环化与环加成,王鹏,区域选择性：双烯体HOMO系数大，亲双烯体LUMO系数大。两种反应物“轨道系数”最大的位置相互作用，使加成具有区域选择性。,8.3 双边环化与环加成,王鹏,分子轨道对称守恒原理:Wood
10、ward在研究天然产物合成时发现，只有取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化反应和D-A反应Hoffman提出：分子轨道存在正性和负性部分在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，负对负），称为Woodward-Hoffman规则,8.3 双边环化与环加成,王鹏,8.3 双边环化与环加成,D-A反应中的Hoffmann规则：双烯体提供HOMO电子，而亲双烯体则提供LUMO轨道。根据守恒规则，反应时碳链在加热时带动取代基发生顺旋，而光照时则带动取代基对旋由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都是加热状态下的顺旋过程顺旋的要求使得双烯体中只有s-顺的双烯才能发生反应，如果构型被固定难以旋转
11、，则s-反式的双烯烃不能发生D-A反应,王鹏,类似D-A反应的是4+2分步环化，即类似下面的反应：这种分步合成的方法与D-A反应类似，是合成六元环的重要方法，其中Robinson环合是重要的合成应用,王鹏,近年来新的合成方法,这种三键的分解反应与环合反应共同作用得到新的类似萘、蒽的结构，是合成芳香稠环的另一好方法，比如：,王鹏,五元环的形成,五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，合成时一般通过两种反应方式：3+2环加成3+2分步环加成3+2环加成也称为1,3-偶极环加成，是通过偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反应得到环状结构的反应。偶极体是烯丙基负离子的等电体，反应与D-A反应相似,王鹏,Tros
12、t的发展,由于合成六元环反应可以通过D-A反应很容易的得到，Trost发现，使用三甲撑甲烷（TMM）与烯烃可以发生3+2环加成，,三甲撑甲烷的形成,Trost方法的应用,王鹏,四元环的建立,四元环的环张力比较大，合成较困难。主要使用2+2的环加成。烯烃与烯烃的反应烯烃与累积双键的反应烯烃与碳杂原子间重键的反应根据轨道对称守恒，反应在光照下是允许的，Cu(I)盐可以催化该类反应部分反应可以在加热条件下进行，如烯酮的环加成反应,王鹏,三元环的建立,三元环的合成较四元环更为困难，常使用卡宾等进行反应，其他方法难以得到碳的三环化合物1+2反应：1为卡宾，2为烯烃或共轭烯烃，得到环丙烷类化合物1+2分步
13、环化：合成含有杂原子（多为氧）的三元环，一般是过氧化氢等的氧化，制备环氧乙烷类化合物,多分子成环反应及建筑块思想,构建大环化合物一直是难点，也是吸引化学家们的热点。通过建筑块的思想和模板合成方法，可以合成所需要的大环结构,王鹏,模板合成法,所谓模板就是利用某种分子（离子）的自身稳定结构和与底物之间存在弱相互作用的特点进行的控制合成，最初使用大的阳离子为模板：,有机化学,2004,24,16331636,王鹏,利用配位作用的大环合成,模板,底物,弱相互作用氢键、电荷吸引、配位作用等,催化剂：Cl2(PCy3)2Ru=CHPh,烯烃复分解反应,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2
14、28,王鹏,H2,Pd/C,再次加入模板，以利于结晶,王鹏,利用建筑块思想合成大环,模板法里面使用模板作为反应惰性促进体，在合成中除模板与底物的作用点进行作用外，底物只是使用端基进行反应，结构内部并没有参与反应。建筑物在建设时也仅是将建筑块（空心砖、钢架等）连接在一起就能够完成，因此化学家们借用这个名词Building Block（建筑块）称呼反应底物该类思路使得我们设计大环时只要考虑好反应方式和反应角度即可得到需要的环合结构,王鹏,A,B,A,B,C,C,分子间反应,建筑块,次级建筑块,次级建筑块,王鹏,过量溴二氯甲烷,叔丁醇钾THF,n=1双分子缩合32%主产物,n=2三分子缩合9%,n=
15、3四分子缩合6%,王鹏,n=5六分子缩合2%,n=4五分子缩合4%,王鹏,建筑块可以是分子、配合物甚至阴阳离子，它们反应中保持自身的稳定，就如同建筑材料构建建筑物一样，通过底物分子间的反应构建大环分子,通过单晶衍射得到的大环化合物的结构图,王鹏,建筑块法的另一例子 利用三键偶合合成大环,建筑块的合成,王鹏,通过建筑块构建大环目标化合物,王鹏,建筑块概念的延伸 合成配位键合的大环,王鹏,各化合物的证明：MS+1H NMR,王鹏,总结,成环反应得到了广泛的关注，双分子反应对于六元环和五元环等稳定体系有着成熟的方法，对于四元和三元环则仅能合成部分化合物。对于大环化合物，研究如何控制合成需要的环数和提高产率是重要的发展方向Diels-Alder反应和Trost发展的新方法是本节的重点了解大环合成的方法和思路,
