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1、神经胶质细胞在临床疼痛和吗啡临床应用 方面的作用,概述 胶质细胞 胶质细胞对疼痛的调节 胶质细胞的激活 胶质细胞激活后是如何影响神经元活性的 胶质细胞外的非神经细胞对疼痛的作用 胶质细胞与吗啡镇痛耐受、成瘾与戒断的关系,概述,原来，人们对胶质细胞的认识只是简单的为神经元提供前体和能量，调节细胞外离子浓度，吞噬细胞碎屑等作用。过去的十年里到现在，人们对胶质细胞的新的认识：胶质细胞在发热和调节睡眠，学习和记忆的中断及神经炎症和神经退行性疾病中有作用。我们这里的重点是:最近才为人们所认识的两类胶质细胞在疼痛易化和吗啡镇痛耐受方面的作用。,胶质细胞,中枢神经系统中一类为大胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶
2、质细胞）另一类包括小胶质细胞、室管膜细胞和脉络丛上皮细胞 周围神经系统主要有神经膜细胞和卫星细胞,在体内，星形胶质细胞和小胶质细胞相互作用。它们释放的物质能够协同作用并且一种细胞释放的物质能激活另一种细胞。关于协同作用，炎性细胞因子可以彼此协同，就像神经递质和神经调节物质互相协同那样，这些神经递质包括去甲肾上腺素，前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮。关于两类胶质细胞间的交互作用：(a)星形胶质细胞释放的物质能够激活小胶质细胞，(b)小胶质细胞释放的物质可以诱导星型胶质细胞活化，特异性分子的表达，激活其成抗原递呈细胞，并释放谷氨酸，肿瘤坏死因子，白细胞介素-1和一氧化氮等物质。这两类细胞间的相互
3、作用与目前疼痛相关的研究一致，都表明小胶质细胞首先被激活，激活的小胶质细胞诱导临近的星形胶质细胞活化，所以这两类细胞都对疼痛发生时下游信号的变化有作用。,小胶质细胞和星形胶质细胞间的相互作用,胶质细胞对疼痛的调节,概述胶质细胞影响疼痛的机制,原来我们认为疼痛只与神经元有关，与胶质细胞无关。近来我们发现事实并不是那样的。在正常情况下，当脊髓胶质细胞处于基态时，它们对疼痛反应没有影响。胶质细胞激活会影响疼痛。脊髓胶质细胞在发生外周免疫时可以被激活。现在已经众所周知，胶质细胞对疼痛的调节已经远远超出疾病发生时的疼痛反应。两类细胞在机体发生免疫反应、外周组织损伤、周围神经损伤、脊髓损伤时都会被激活（从
4、激活的胶质细胞标志看出）。小胶质细胞首先被激活，其次是星型胶质细胞这一观点已经被普遍接受。,概述,胶质细胞参与疼痛的形成和维持，从下面几个实验中可以得以证实：大鼠福尔马林模型发现，注射福尔马林后1-3天，同侧脊髓背角中小胶质细胞开始被激活，后激活星形胶质细胞；痛模型中，阻断胶质细胞活性的药物，如氟代柠檬酸，可以抑制痛过敏的发生。将HIV-1包被的蛋白gp120置于大鼠坐骨神经干周围，可引起慢性神经病理性疼痛，持续30天以上，但坐骨神经干只有短暂的水肿，而脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞则被强烈激活，提示HIV蛋白是通过活化背角胶质细胞导致痛觉持续增强。其机制是胶质细胞一旦被活化，可释放多种神经活性
5、物质，一部分为经典的致痛物质如PGS，ATP，EAA，SP等，它们直接参与痛信号的产生和维持，引起背角神经元兴奋。另一部分则特异性的来自胶质细胞并能增强痛觉感受的特异性物质之一促炎性细胞因子，胶质细胞释放的促炎性细胞因子在病理痛中发挥重要作用。反过来，这些物质通过提高初级神经纤维释放SP，EAA等物质来调节疼痛。,胶质细胞影响疼痛的机制,胶质细胞是如何被激活的,静息胶质细胞的激活途径 亲神经性的病毒或细菌，如HIV-1包被蛋白GP120与胶质细胞表面表达的特异性受体结合，激活胶质细胞传入痛信息的初级传入末梢释放的痛相关物质，如SP，EAA，ATP与胶质细胞表面受体结合后，激活胶质细胞背角伤害性
6、感受神经元释放的NO,PGEs，fractalkine激活胶质细胞,胶质细胞是如何被激活的-神经趋化因子,Fractalkine是第一个在神经元-胶质细胞信号转导中被发现有作用的趋化因子，也是目前已知的唯一的Fractalkine受体CX3CR1的配体。经鞘内注射fractalkine，我们观察到增强的疼痛反应。fractalkine通过使小胶质细胞活化增强疼痛反应，因为疼痛的增强受小胶质细胞抑制剂米诺环素的抑制。电生理研究表明fractalkine引起脊髓神经元的触碰和疼痛的高反应性，以及自发痛和中枢易化后的神经元的放电后其神经元展现的数量的增长(Owolabi and Saab,2006)
7、，Fractalkine及其受体结合导致下游信号改变从而使疼痛增强。例如，结合性的fractalkine导致NFB和p38 MAP激酶激活(Stievano et al)，和炎性细胞因子和趋化因子的产生(Johnston et al.,2004;Stievano et al.,2004).,胶质细胞是如何激活的-神经递质,感觉神经纤维通过各种神经递质将”疼痛”信号传送到脊髓，这些神经递质包括P物质，兴奋性氨基酸与ATP。因此，每一个都有可能参与胶质细胞激活。星型胶质细胞表达P物质的受体，当用P物质刺激时，星形胶质细胞释放前列腺素E2和IL-6(Marriott et al.,1991).脊髓星
8、形胶质细胞也表达代谢型谷氨酸受体，离子型非NMDA受体(AMPA and kainate)和NMDA受体(Aicher et al,1997;Besong et al.,2002)，NMDA受体激活导致脊髓小胶质细胞激活和释放IL-1和一氧化氮（Tikka和Koistinaho，2001年）。在体外鞘内注射三磷酸腺苷激活小胶质细胞充分证明了能提高疼痛(Tsuda et al.,2003)。与fractalkine类似，三磷酸腺苷激活小胶质细胞p38 MAP激酶，导致小胶质细胞释放炎性细胞因子(Inoue,2006)和纤维蛋白溶酶原蛋白，从而提高NMDA受体的功能。,胶质细胞是如何激活的-受损，
9、凋亡和死亡的神经元释放的神经化学增活素,神经元在应答受损和死亡时所释放的物质可能与神经-胶质信号有关，因为感觉神经轴突的变性发生在脊髓周围神经损伤，背根神经节创伤或脊髓神经损伤后(Costigan et al.,1998)，由于髓鞘和其他细胞碎片的清理是一个非常长期的过程，在中枢神经系统相比外围神经系统会持续好多年(Vargas et al.,2006)。ATP是受损和死亡细胞释放的主要物质之一，它也作为应激疼痛的神经递质之一，已经被证实参与胶质细胞的活化。溶血磷脂酸(LPA)是一种为应对神经损伤释放的膜性磷脂，通过LPA受体而不是TLRS受体，LPA可能是又一种与疼痛增强相关的神经胶质信号(
10、Inoue et al.,2004)，LPA激活星型胶质细胞，使IL-1,IL-6 和神经生长因子表达（与疼痛作用相关的又一种胶质释放的物质）(Watkins et al.,1997)。,V 胶质细胞激活后如何影响了神经元的活性？,炎性因子与已知神经元受体的结合使神经元兴奋性迅速增加。此外，存在于神经背角内的IL-1已被证实能通过直接作用增强神经兴奋性，即通过增加神经元NMDA受体的钙离子传导。出现这种情况是由于通过细胞内信号通路而导致NMDA受体亚单位磷酸化。肿瘤坏死因子增加了谷氨酸AMPA受体的导电性和突触末端自发的神经递质的释放。TNF相对IL-1在较小的程度上上调AMPA和 NMDA受
11、体的细胞表面表达，而下调细胞表面受体表达抑制性神经递质GABA，因此使神经元兴奋性全面增加。最后，我们已经表明，IL-1与背角神经元神经病变时G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）表达下调有关，这一作用预计通过减少受体脱敏而增加神经元兴奋性。另外炎性细胞因子也导致了一系列细胞兴奋性物质的释放，使得它们通过下调胶质细胞和神经元的谷氨酸转运体间接导致细胞外谷氨酸含量上升影响疼痛。,VI 胶质细胞外的非神经细胞对疼痛的作用,在脊髓中的其他细胞类型，可以产生炎性细胞因子和其它神经兴奋物质，如成纤维细胞，血管周围巨噬细胞，树突状细胞和血管内皮细胞及脊髓脑膜等，它们也可能有助于增强疼痛吗？,胶质细胞与吗啡镇痛耐
12、受、成瘾与戒断的关系,氟代柠檬酸（胶质细胞代谢抑制剂）与吗啡的合用明显减少了胶质细胞的激活和吗啡的耐受证明胶质细胞参与吗啡耐受。吗啡耐受模型中可见被激活的胶质细胞,阻断胶质细胞的活化可以延缓吗啡耐受的进程。,胶质细胞与吗啡镇痛耐受、成瘾与戒断的关系,近来我们研究认为慢性吗啡应用：（一）激活小胶质细胞和星形胶质细胞（二）上调脊髓内肿瘤坏死因子，IL-1和IL 6的水平（三）上调小胶质细胞而不是神经元内的肿瘤坏死因子，IL-1和IL 6(四)逐步诱导耐受与增加的胶质细胞活性和促炎性细胞因子的产生有重要的时间相关性。Cui等人表明：（一）鞘内注射吗啡，7天后脊髓内磷酸化p38 MAPK阳性细胞显著增
13、加（二）磷酸化p38 MAPK表达仅限于小胶质细胞(三)特定的p38抑制剂减弱吗啡镇痛的耐受,胶质细胞与吗啡镇痛耐受、成瘾与戒断的关系,胶质细胞参与吗啡耐受的的生物学机制：直接激活机制；星型胶质细胞和小胶质细胞表面都表达有阿片类受体，吗啡可以直接作用于胶质细胞。间接激活机制；吗啡进入体内后先作用于神经元细胞，通过神经元释放的物质再激活胶质细胞，即通过神经元-胶质细胞联系共同对吗啡做出反应。可能的信号通路有ERK,JNK和P38三条通路。胶质细胞激活后释放的细胞因子进一步参与吗啡耐受。,胶质细胞与吗啡镇痛耐受、成瘾与戒断的关系,胶质细胞和吗啡急性镇痛 通过封锁脊髓炎性细胞因子增加了吗啡和美沙酮急
14、性镇痛的幅度和时间，我们得出胶质细胞同样调节吗啡的急性镇痛作用。第一天LPS系统性注射，脊髓胶质细胞活化来阻止第二天的系统性吗啡镇痛，这时候没有疾病能引起疼痛的持续易化，胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸可以先于LPS阻止这种效应。,胶质细胞与吗啡镇痛耐受、成瘾与戒断的关系,胶质细胞对重复应用阿片类药物的反应：有助于阿片的依赖和戒断 阿片受体的立体异构型与胶质细胞的激活,谢谢！,星型胶质细胞占所有胶质细胞的40-50%，并且数量超过神经元细胞。星型胶质细胞包围中枢神经系统的大量突触并积极调节神经元之间的突触联系。星型胶质细胞参与突触前后传递的进程，是神经信号转导不可分割的组成部分。事实上，星型胶质细胞在
15、记忆中也有重要作用。在基础条件下，星型胶质细胞为神经元提供能量来源和神经递质的前体，提供营养支持，调节细胞外离子，调节神经元存活、分化、突起生长并形成突触。星型胶质细胞被机体损伤、炎症或感染激活后，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调,被持续激活后其形态发生变化且出现增殖。,星型胶质细胞,小胶质细胞占神经系统所有细胞的5-12%，占胶质细胞的5-10%，在基本条件下，小胶质细胞有免疫作用。小胶质细胞对微环境的细微变化非常敏感，能迅速激活而转变成活化状态。可激活胶质细胞的刺激包括外伤，感染，缺血和神经退行性病变。激活后小胶质细胞会发生形态上的变化（如收缩）、增殖、受体表达上调（如，补体受体、清道夫受体）和功能上的改变(如迁移到受损部位，吞噬作用，释放炎症介质)。之后，小胶质细胞可以回到原来的基态或者进入一段长时间免疫状态。处于免疫态的小胶质细胞不主动释放炎性细胞因子而是释放抗炎因子。,小胶质细胞,神经元与胶质细胞间的信息传递,神经与可调节胶质细胞的活动，同样，胶质细胞也可以调节神经元突触的形成，控制突触传递的效能。其机制为包绕在脊髓神经轴突末梢周围的星形胶质细胞一方面可通过释放信号分子调节突触前神经递质的释放，另一方面也可以通过膜转运体的活动控制突触间隙的递质浓度，进而调节突触传递的效能。,
