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1、糖尿病药物治疗概述,南京市第一医院药学部,糖尿病依然是社会巨大负担,目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%,3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿,7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命,460万：每年约有460万人死于糖尿病,4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元,糖尿病的认识不断加深从“消渴症”到“八重奏”,黄帝内经（公元前500年公元前400年）最早记载，汉代金匮要略（公元前206年公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日饮水一斗，小便一斗。”公元前400年，古印度
2、医学文件记载“蜜糖味的尿”罗马时代（公元130201）的医学书籍中第一次使用“糖尿病”这个词,Mellitus（拉丁语）“甘甜如蜜”,Diabetes（希腊语）“排尿如虹吸管”,高血糖,肠促进胰素分泌减少,神经传导异常,肝糖产生增加,胰岛素分泌减少,葡萄糖摄取减少,脂解作用增加,肾脏葡萄糖重吸收增加,糖尿病的认识不断加深从“消渴症”到“八重奏”,Ralph DeFronzo,2008 ADA Banting Lecture,胰高糖素生成增加,糖尿病分型与临床治疗,1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病其他人之初性本“饿”自然规律治疗手段-药物,Buse J.EASD OP,The ADA/EASD
3、“Consensus”Algorithm 2009,10,01.,6,常用的降糖药,DPP：二肽基肽酶 TZDs：噻唑烷二酮类,6,糖尿病治疗药物及其作用部位,Hyperglycemia,胰岛素分泌,胰高血糖素分泌,3,Source:DeFronzo RA.Banting Medal for Scientific Achievement Lecture.ADA 2008;San Francisco,CA.Diabetes.2009;58(4):773-95,二甲双胍,胰岛素促泌剂(SU/非SU),SGTL2,DPP-4IGLP-1RA,TZD,DPP-4IGLP-1RA,目前常用的降糖药物,针
4、对胰岛素分泌不足：胰岛素及促胰岛素分泌剂胰岛素基础胰岛素预混胰岛素短效/速效胰岛素中长效胰岛素磺脲类/非磺脲类针对胰岛素抵抗：胰岛素增敏剂及双胍TZDMet针对肠促胰素缺陷：肠促胰素类药物DPP-4IGLP-1RA,Lepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.,时间（小时）,相对胰岛素作用,短效胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20 h,门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），4-6 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,各种胰岛素及其作用时间,胰岛素按作用时间分类,超短
5、效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid（Novolin R,Humulin R)中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 预混人胰岛素 胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,ATPADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子(Glut 2),G,K+通道,K+,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,胰岛素
6、促泌剂,降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低,副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应,双胍类,寡糖,拜唐苹,小肠细胞,降糖机制：竞争性抑制-糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低,副作用：主要为胃肠道作用 排气,-糖苷酶抑制剂,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目脂连素和TNF-分泌(?),?,降糖机制：激活PPAR-减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取,副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类,
7、GLP-1 相关药物的两种治疗机制,Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572,GLP-1释放,食物摄入,活性的GLP-1(7-36),DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1受体激动剂,无活性的GLP-1(9-36),目前基于肠促胰素治疗的药物分类,Lixisenatide,Albiglutide:未上市产品,中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症,利拉鲁肽，艾塞那肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀说明书。,主要内容,利拉鲁肽,Albiglutide,GLP-1受体激动剂的分子结构不
8、同,天然人GLP-1,分子结构的不同导致免疫原性的差异,Liraglutide SPC;Exenatide SPC;DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092100,抗体增加的患者(%),利拉鲁肽,艾塞那肽BID,艾塞那肽OW,44%,57%,9%,GLP-1受体激动剂的药效学和药代动力学特征,利拉鲁肽，艾塞那肽产品说明书;Kim D,et al.Diabetes Care 2007,30:1487;Drucker et al.The Lancet 2008,Fineman Clin Pharmacokinet 2011,Qd,一天一次;Bid,一天两次
9、;OW,一周一次*给药后约10h艾塞那肽浓度仍可测,主要内容,Roberta Baetta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2011,71(11):1441-1467,DPP-4抑制剂的化学结构不同,*Enzyme activity measured in Caco-2 cell extracts in one study in which the inhibitors were directly compared under
10、 identical experimental conditionsa 其它DPP-4家族成员包括DPP-8,DPP-9,DPP-2,FAP,IC50=concentration at which there is 50%inhibition of measured activity in vitro,Roberta Baetta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2011,71(11):1441-1467,不同DPP-4抑制剂
11、的药效学特征,西格列汀、维格列汀、沙格列汀，利格列汀说明书,Roberta Baetta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2011,71(11):1441-1467,不同DPP-4抑制剂的药代动力学特征,主要内容,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究1860DURATION-2GLP-1受体激动剂之间头对头研究LEAD-6DURATION-6,利拉鲁肽与西格列汀18
12、60及延长期研究设计,利拉鲁肽 1.8 mg(n=221),西格列汀 100 mg(n=219),主要研究:26周,利拉鲁肽 1.2 mg(n=225),二甲双胍 1500 mg/天,BMI,体重指数;HbA1c,糖化血红蛋白;OD,每日一次;T2D,2型糖尿病,Pratley et al.Lancet 2010;375:144756;Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407,成人 1880岁伴有T2DHbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2二甲双胍用药1500mg 3个月以上在欧洲11个国家以及加拿大和美国进行的随机、开放标签、活
13、性对照研究总人数=665,治疗52周后，患者HbA1c降幅,HbA1c(%),0.0,1.51,1.29,0.88,两者均p0.0001,0,时间(周),均值(1.96 SE);数据来自完全分析集(FAS);末次观察推进法(LOCF),Pratley et al.Lancet 2010;375:144756;Pratley et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratley et al.IJCP 2011;65:397-407,利拉鲁肽 1.2 m利拉鲁肽 1.8 mg,0.0,9.0,8.0,7.5,7.0,6.5,6.0,HbA1c(%),8.5,时
14、间(周),西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c的变化,均值(1.96 SE);采用配对t检验评价延长期研究2治疗52周至78周的HbA1c变化完全分析集,末次观察转结法(LOCF),Pratley et al.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407,患者达标比例(%),患者达标比例(%),西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c达标率,Estimates are from a logistic regressio
15、n model with treatment as fixed effect and baseline HbA1c as covariate.Comparisons between Weeks 52 and 78 were performed using McNemars test for matched pairs.FAS,LOCF.*p=0.01,*p0.005,*p=0.0005,Pratley et al.Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113,治疗52周后，患者体重自基线水平的变化,3.68,2.78,1.16,两者均 p0.0001,0,P
16、ratley et al.Lancet 2010;375:144756;Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407,均值(1.96 SE);数据来自FAS LOCF.,体重的变化（kg）,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,时间(周),3.68,2.78,1.16,Both p0.0001,0,Pratley et al.Lancet 2010;375:144756;Pratley et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratley et al.IJCP 2011;65:397-40
17、7;Pratley et al.ADA 2011(poster 1119),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,体重的变化（kg）,estimates are from a paired t-test of change in body weight from weeks 52 to 78 from the ext.2 FAS,LOCF,西格列汀转为利拉鲁肽后，体重的变化,时间(周),患者轻度低血糖发生率低,n,患者数量;%,患者比例.数据来自0-52周安全分析集,Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407,胃肠道不良反应
18、恶心事件发生率,利拉鲁肽的恶心发生率起始时较高，但为一过性 在2752周用药期间，恶心发生率相似利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的恶心发生率分别为1.9、1.1和1.8%,Pratley et al.Lancet 2010;375:144756;Pratley et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratley et al.IJCP 2011;65:397-407,数据来自安全分析集,艾塞那肽OW与西格列汀DURATION-2研究设计,T2D患者，二甲双胍使用稳定随机、双盲、双模拟研究基线均值：HbA1c 8.51.1%FPG 9.12
19、.6 mmol/L体重 88.020.1 kg,艾塞那肽 OW 2 mg(n=160),Bergenstal et al.Lancet 2010;376:4319,OW,一周一次,*p0.05 艾塞那肽 vs.吡格列酮;p0.0001 艾塞那肽 vs.吡格列酮;p0.05 艾塞那肽 vs.西格列汀;p0.0001 艾塞那肽 vs.西格列汀;p0.001 艾塞那肽 vs.吡格列酮,Bergenstal et al.Lancet 2010;376:4319,患者HbA1c降幅,1.Nathan et al.Diabetes Care 2009;32:193203;2.Rodbard et al.E
20、ndocr Pract 2009;15:54059 Bergenstal et al.Lancet 2010;376:4319,AACE,美国临床内分泌医师协会;ACE,美国内分泌学学会;ADA,美国糖尿病协会;EASD,欧洲糖尿病研究协会,艾塞那肽OW,西格列汀,吡格列酮,患者达标率(%),HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,*p0.05 艾塞那肽 vs.吡格列酮;p0.0001 艾塞那肽 vs.吡格列酮;p0.05 艾塞那肽 vs.西格列汀;p0.0001 艾塞那肽 vs.西格列汀;p0.001 艾塞那肽 vs.吡格列酮,Bergenstal et al.Lancet 201
21、0;376:4319,患者体重自基线水平的变化,时间(周),4,3,2,1,Change in body weight(kg),4,1,0,3,2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,*,体重的变化,1.Bergenstal et al.Lancet 2010;376;4319;2.Bydureon.EMA:Summary of Product Characteristics.2011;Available from:http:/www.medicines.org.uk/emc/medicine/24665/SPC/(accessed 2 November
22、2011),安全性和耐受性良好,艾塞那肽OW轻度低血糖发生率低，与西格列汀相当(13%)恶心主要为轻微症状1,2,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点,a Nausea and vomiting generally transient and mild to moderate in intensity with GLP-1 RAs.b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin,but similar for exenatide BID and sitagliptin.,1
23、.DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24:2943-2952.2.Pratley R,et al.Lancet.2010;375:1447-1465.3.Russell-Jones D,et al.Diabetes Care.2012;35:252-258.,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？,GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究1860DURATION-2GLP-1受体激动剂之间头对头研究LEAD-6DURATION-6,利拉鲁肽与艾塞那肽LEAD-6及延长期研究设计,1.Buse et al.Lancet 2009;
24、374:3947;2.Buse et al.Diabetes Care 2010;33:13003,患者HbA1c降幅,均值(2标准误)，其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,HbA1c 7.0%,HbA1c 6.5%,26 周,26 周,26 周,26 周,Subjects(%),40 周,40 周,40 周,40 周,患者达标率(%),B
25、use et al Diabetes Care 2010;33:130003(LEAD-6 ext.),HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例,Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-1303(LEAD-6 ext;change in body weight from baseline to week 40),体重变化（kg）,时间(周),均值(2标准误);所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,艾塞那肽转换为利拉鲁肽(26周),艾塞那肽,艾塞那肽 利
26、拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,利拉鲁肽,患者体重自基线水平的变化,胃肠道不良反应恶心事件发生率,Buse et al.Lancet 2009;374:39-47,受试者发生恶心的比例(%),利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短,图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异,利拉鲁肽与艾塞那肽OW DURATION-6研究设计,随机、开放标签、为期26周、国际多中心、非劣效性、头对头临床试验 主要终点:HbA1c 从基线水平的变化,Buse et al.Diabetologia 2011;54(Suppl.1):S38(Abstract 75),治疗26周
27、后，HbA1c 降幅,艾塞那肽 OW 2 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,(n=461),(n=450),Buse et al.Diabetologia 2011;54(Suppl.1):S38(Abstract 75),HbA1c的变化,HbA1c 7.0%的患者达标率,Buse et al.Diabetologia 2011;54(Suppl.1):S38(Abstract 75),患者达标率(%),体重自基线水平的变化,Buse et al.Diabetologia 2011;54(Suppl.1):S38(Abstract 75),安全性与耐受性良好,无重度低血糖事件报告轻度低血糖发生率
28、：艾塞那肽 OW为10.8%,利拉鲁肽为8.9%,Buse et al.Diabetologia 2011;54(Suppl.1):S38(Abstract 75);,注射部位节结,恶心,腹泻,呕吐,不良反应(%),艾塞那肽 OW(100mg),利拉鲁肽(1.8mg),不同GLP-1受体激动剂之间的临床特点,1.Shyangdan DS,et al.Cochrane Database Syst Rev.2011,10:1-232.2.Vilsbell T,et al.BMJ.2012,344:d7771.,总结,基于肠促胰素治疗的药物包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在分子结构、药效学及药代动力学等方面，不同的GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂之间各有差异与DPP-4抑制剂相比，在临床疗效上，GLP-1受体激动剂降低血糖和体重的能力更强；在安全性方面，GLP-1受体激动剂的低血糖风险低，恶心时有发生，但呈一过性,谢谢！,
