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1、胃癌姑息治疗,（三）,一、概 论,中国胃癌患者发现时多已处于进展期即使根治术后仍有较大比例患者复发转移对于Karnofsky评分60或ECOG评分2的患者给予以全身化疗为主的姑息治疗可延长患者生存,Her2 IHC 2+/FISH+，IHC3+,进展期胃癌患者行姑息化疗意义明确可延长生存近一年,二、姑息一线治疗：获益肯定,胃癌姑息化疗药物选择原则疗效稳定可靠，生存获益明显有坚实的循证医学证据一般采用联合用药充分考虑“利弊”（疗效与副作用）,二、姑息一线治疗：选药原则,胃癌姑息化疗常用药物（2000年前）5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星 上诉药物的组合方案包括：FAM、FA
2、MTX、EAP、ELF、CF、ECF经过多项期临床研究对比，CF方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案疗效更高，但毒性限制其使用,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,二、姑息一线治疗：CF、ECF由来,胃癌姑息化疗常用药物（2000年后新药涌现）卡培他滨：ML17032、REAL-2奥沙利铂：REAL-2、G-SOX多西紫杉醇：V325替吉奥S-1：SPIRITS（日本）、START（日本）、SC-101（中国）、FLAGs（西方）伊立替康CPT-11：V306、JCOG 9912、TOP-002（更推荐用于二线化疗）,二、姑息一线治疗：常用药物、方案,CF方案,XP方案,CS方案
3、,SOX方案,XELOX方案,FOLFOX方案,双药联合化疗：CF方案（顺铂联合5-Fu）是重要的基础方案，可被类似药物替代临床试验多以CF方案为对照组进行研究,二、姑息一线治疗：CF是基础,二、姑息一线治疗：XP方案,希罗达替代5-Fu：XP方案疗效更佳、证据充分、全球结果一致、治疗剂量窗充足、毒性反应低ML17032研究：国际多中心III期临床研究,二、姑息一线治疗：CS方案,替吉奥替代5-Fu：CS方案全球研究存在不均一性，亚洲人群疗效好重要代谢酶细胞色素P450 2A6（CYP 2A6）人种分布差异明显 中国人群：III期随机对照研究SC-101证实有效，推荐选用,CS方案相关临床研究
4、（东西方存在差异）,二、姑息一线治疗：CS方案,二、姑息一线治疗：OXP代替DDP,奥沙利铂替换顺铂FOLFOX6方案、XELOX方案均有II期临床研究证实，无III期研究SOX方案：临床目前常用，一项III期临床研究G-SOX证实可替代SP方案,二、姑息一线治疗：SOX方案,G-SOX研究：SOX vs SP,主要终点PFS达到，SOX 方案高效、低毒，可以考虑替代SP方案，作为进展期胃癌化疗的一线方案,【缓解率】,二、姑息一线治疗：三药方案,CF方案,CF+E方案,EOF,CF+D方案,EOX,以CF方案为基础的三药化疗方案,ECX,CF方案：顺铂+5-Fu,ECF方案欧洲常用,二、姑息一
5、线治疗：ECF方案,ECF方案毒副作用较CF方案大，3/4度中性粒细胞减少发生率30%，并有心脏毒性,ECF方案的改良方案：REAL2研究卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂与顺铂可替换,二、姑息一线治疗：ECF改良方案,EOX方案有效率更高，生存期更长，且 严重粒缺更低,二、姑息一线治疗：DCF方案,DCF方案：V325研究 高效、高毒后续许多研究探索改良DCF方案降低其毒性,新化疗方案选择：START研究(S-1 vs DS),二、姑息一线治疗：DS方案,在S-1的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和RR，但也导致血液学毒性增加,进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs三药？双药联合毒性更低，新方案R
6、R提高，OS延长小样本II期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果身体条件适合患者可考虑三药方案充分考虑“利弊得失”，一般推荐双药,二、姑息一线治疗：推荐双药,分子靶向治疗药物应用：ToGA研究,HER2-阳性进展期胃癌患者(n=584),5-FU 或卡培他滨a+顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择,5-FU 或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294),分层因素局部进展期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,3807 位患者接受筛选 810 HER2-阳性(22
7、.1%),二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA研究：主要研究终点OS,时间(月),294290,277266,246223,209185,173143,147117,11390,9064,7147,5632,4324,3016,2114,137,126,65,40,10,00,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,FC+T,FC,事件167182,HR0.74,95%CI0.60,0.91,p 值0.0046,中位OS
8、13.811.1,处于风险的患者数,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,IHC2+/FISH+或 IHC3+患者的OS(探索性分析),113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间(月),11.8,16.0,FC+T,FC,事件120136,HR0.65,95%CI0.51,0.83,中位OS16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,
9、8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,二、姑息一线治疗：分子靶向治疗,ToGA研究中赫赛汀心脏毒性（不显著）,赫赛汀治疗注意事项：使用前及使用过程中评估心功能出现显著左室功能减退考虑停药不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用,胃癌赫赛汀治疗的欧盟标准,0,FISH,+,可接受赫赛汀治疗,IHC,肿瘤标本,二、姑息一线治疗：赫赛汀适应症,+1,+2,+3,0-2,最佳支持治疗,2分或存在全身化疗禁忌,PS评分,进展期胃癌患者一线治疗,Her-2检测,阴性,曲妥珠单抗+化疗（XP/FP）,FP及其替代方案，身体条件允许者可加
10、多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案,IHC2+/FISH+IHC3+,二、姑息一线治疗：选择程序,三、姑息二线治疗：效果肯定,二线化疗作用得到广泛认同,德国AIO期研究（2011年）：小样本仅40例，伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长(4.0m vs 2.4m)韩国一项多中心期临床研究（2012年）确定二线化疗地位英国COUGAR-02研究（2014年）,三、姑息二线治疗：DTX or CPT-11,韩国研究：随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，69例给予最佳支持治疗BSC，试验组133例给予单药化疗SLC（多西他赛或伊立替康）,OS：BSC 3.8月vs SLC 5.3月p=
11、0.007 多西紫杉醇5.2月 伊立替康6.5月单药化疗耐受性好,三、姑息二线治疗：DTX,英国COUGAR-02研究：随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管胃食管结合部及胃腺癌患者168例，84例最佳支持治疗，84例多西紫杉醇单药化疗,OS：BSC 3.6月vs多西组 5.2月p=0.01化疗组症状控制更好，毒性耐受可,三、姑息二线治疗：选药原则,二线化疗方案选择？紫杉醇 vs 伊立替康？日本期临床试验WJOG4007，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（wPTX）二线化疗疗效，OS无差异（8.4月 vs 9.5月,p=0.38）单药 vs 联合方案？PF及类似方案治疗失败后二线
12、治疗暂无期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替康单药治疗对比，联合组PFS延长，OS无差异,三、姑息二线治疗：分子靶向治疗,二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用（VEGFR-2单抗Ramucirumab IMC-1121B）2项全球多中心期临床试验REGARD研究：确定Ramucirumab单药有效RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜,三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐,Ramucirumab单抗FDA批准上市应用于进展期胃癌二线治疗,RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证,三、姑息二线治疗：选
13、药原则,二线治疗方案选择原则：根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治疗一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗抗血管生成分子靶向药物新药值得期待,四、姑息三线化疗,继续化疗疗效不佳，缓解率小于5%多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验我国自主开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(YN968D1)完成II期、期研究根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持治疗,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,主要终点；PFS 次要终点：ORR、DcR、OS、QoL,阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃癌
14、的随机，安慰剂对照，平行的II期多中心试验,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,A:Placebo 1.40月B:850mg QD 3.67月C:425mg BID 3.20月,阿帕替尼,主要终点：PFS,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,A:Placebo 1.40月B:850mg QD 3.67月C:425mg BID 3.20月,阿帕替尼,次要终点：OS（ITT人群）,A:Placebo 2.50月B:850mg QD 4.83月C:425mg BID 4.27月,四、姑息三线治疗：阿帕替尼,III期试验证实对于经历过二线或者更多线治疗失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以显著延长其无进展生存期及总生存期，且副作用低甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即将上市，临床推荐剂量为850mg qd，28天为一个周期,五、最佳支持治疗,预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化疗患者尤为重要常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物治疗在内的各种治疗手段积极处理,常用一线化疗方案列表,常用一线化疗方案列表,*：非III期临床研究方案,常用一线化疗方案列表,常用二线化疗方案列表,
