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1、2023/10/18,1,药学监护与临床不合理用药案例剖析,PHARMACEUTICAL CARE AND CLINICAL CASE ANALYSIS OF NON-NATIONAL DRUG USE,2023/10/18,2,药学监护与临床不合理用药案例剖析,汇报提纲:1药品安全性与药学监护(中国处方集)2常见病的药物治疗的合理性分析3抗感染用药的合理性分析,2023/10/18,3,药品安全性与药学监护,伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(ADR)和不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多，使得医护人员在客观上需要药师在药物治疗上的帮助。自20世纪以
2、来，药品不良事件接连发生，如“反应停”、“二甘醇”、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对药师已不再满足于仅仅提供充足、保质的药品，且要求提供安全、有效的药物治疗监护，需求药师发挥在药学、信息等方面的优势。医、药、护三者并称现代医疗模式中的三架“马车”，缺一不可！,2023/10/18,4,药品安全性与药学监护,近年来,药品不良事件濒发不断,引起广大公众、社会与新闻媒体的极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)
3、召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂 2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病2006年鱼醒草钠注射液事件-过敏,2023/10/18,5,药品安全性与药学监护,2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风
4、(29例)2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化2007年甲氨蝶呤污染长春新碱事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件-过敏,2023/10/18,6,药品安全性与药学监护,2008年美国肝素注射剂召回事件-过敏性休克（81例死亡）2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠2.6万份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和
5、先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3例死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1例死亡);2009年双黄连注射液事件(2例死亡);2009年肾康注射液事件(2例死亡);,2023/10/18,7,药品安全性与药学监护,表中国药品不良反应报告逐年增长趋势年份 报告数量(万人次)增长倍数 2000年 0.47 02002年 1.70 3.602003年 3.69 7.812004年 10.07 21.222005年 17.30 36.692006年 36.10 76.562007年 5
6、4.69 116.002008年 60.21 131.942009年 63.68 135.48,2023/10/18,8,药品安全性与药学监护,2023/10/18,9,药品安全性与药学监护,2023/10/18,10,药品安全性与药学监护,当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据2005年报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡年约10万例；2006年美国ADR报告已达49万份,10万例住院患者因ADR死亡,排序住院患者死因第45位;挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;英国年均因ADR
7、死亡约占住院患者的16.0%。2002年，WHO世界卫生大会上发表“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。,2023/10/18,11,药品安全性与药学监护,药物性损害已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题!据联合国公报，除正常和疾病致死外，人类主要非正常死因排序:表22005年全球人口非正常死因排序和人数排序 非正常死因 死亡总数(万人次)1 药品不良反应和不良事件 201.02 工伤 110.03 自杀 101.04道路交通事故 99.95 暴力冲突与事件 56.36 战争 50.27 艾滋病 31.2 职业事故 21.0,2023/
8、10/18,12,药品安全性与药学监护,另据中国新华社2008年数据显示：全国因道路交通事故死亡73484人;自然灾害死亡88321人;工伤事故死亡12.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸因素的近等和。谁是最大的杀手？安全性问题成为首虑！,2023/10/18,13,药品安全性与药学监护,依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。影响社会和谐!,2023/10/18,14,药品安全性与药学监护,为什么上市前审批不能有效地遏制不良事件？药品不良事件始于18
9、90年，当时，临床应用甘汞通便和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的联邦药品法-维莱法案(PFDA)。,2023/10/18,15,药品安全性与药学监护,1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(总药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾功衰
10、竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾实质损伤和肾功能衰竭，导致358人发生肾功能衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。史称“磺胺酏”,2023/10/18,16,药品安全性与药学监护,1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过联邦食品、药品和化妆品法(Food Drug and Cosmetic Act，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须
11、经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！,2023/10/18,17,药品安全性与药学监护,2023/10/18,18,药品安全性与药学监护,1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有100
12、16例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。,2023/10/18,19,药品安全性与药学监护,2023/10/18,20,药品安全性与药学监护,梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！此后，各国更加深审批的难度!,2023/10/18,21,药品安全性与药学监护,但自1965年后,ADE仍不间断，引起人们警戒意识!时间 国家 药品名称 损伤事件 死亡例数 196
13、065 英美澳 异丙肾上腺素 心率失常、心衰 3500196372 日本 氯碘喹啉 脊髓病变、失明 7856，死亡397193372 美国 己烯雌酚 少女阴道腺癌 3001968 美国 普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害 2257196970 日本 氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病 10000，死亡678197294 日本 小柴胡颗粒 间质性肺炎 188，死亡22例197084 中国 左旋咪唑/四咪唑 脑炎 20012198492 中国 乙双吗啉 白血病 140198992 美国 氟卡尼 传导阻滞、心脏骤停 500042003 中国 关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤 106,2023/10/18,22,药品安
14、全性与药学监护,为什么上市前审批不能遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少 由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！,2023/10/18,23,药品安全性与药学监护,表欲发现13例ADR需观察的病例数(95%把握度)百分率 1例 2例 3例
15、1/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/10000 30000 48000 65000,2023/10/18,24,药品安全性与药学监护,(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病2000人，死亡500人)，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；苯丙醇胺复方制剂于1961年上市，时至2000年由美国进行一项历时5年有2千例大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生脑
16、卒中几率增加50；对用来减肥者患中风危险的几率增加316倍。,2023/10/18,25,药品安全性与药学监护,已烯雌酚致女性阴道癌的危险性 1938年，英国Dodds公司合成非动物雌激素己烯雌酚，在19401970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌1421岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院也在5年间报道91例825岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎而服用过己烯雌酚，发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年,总数300人；1971年禁用。,2023/1
17、0/18,26,药品安全性与药学监护,(6)药品不合理应用 我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括:不对症(坦洛新用于降压)超适应证(二甲双胍用于减肥)错用药(肠球菌感染应用克林霉素)使用过期药、超剂量和疗程(围术期用药1周)用法错误(大观霉素静注)有禁忌证下应用(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或不及时而致出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。,2023/10/18,27,药品安全性与药学监护,2023/10/18,28,药品安全性与药学监护,202
18、3/10/18,29,药品安全性与药学监护,2023/10/18,30,药品安全性与药学监护,(7)基因组的多态性缺乏乙酰基转移酶-2代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20%R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可致严重出血。阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状210日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。镇咳药可
19、待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而510的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。,2023/10/18,31,药品安全性与药学监护,国内外无数次惨痛ADE,促使我们清醒认识到：仅依靠新药审批，只管好事后监测和善后是远远不够的！所有的ADE教训都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态将不良事件的防控作前略性的前移!药物警戒包括整个药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市、流通和临床应用全程,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除
20、的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程”!,2023/10/18,32,药品安全性与药学监护,依据WHO和美国资料分析显示：干预可防止ADR和ADE表2药师干预可预防药品不良事件的效果事件性质 可防止(%)药师干预可防止(%)致死性 67 57致残性 84 41危及生命 28.4 23.8 药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，尤为重要！可以说：没有高素质药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!,2023/10/18
21、,33,药品安全性与药学监护,美国一项研究，纳入3763家医院多中心研究结果：增加特殊专业的医务人员(药师、医师、护士)监护可降低死亡率。另一项研究发现：在有药师监护和干预的医院与无药师监护和干预的医院相比，每年年均死亡病例减少195例。并可降低60%66%药品不良反应!在有7项研究指标的成本-效益比较显示：计算药师-事件的成本-效益比为1：16.7。中国执业药师协会主编.全国执业药师继续教育教材,2008年4月第4版,中国中医药出版社,北京:309.,2023/10/18,34,药品安全性与药学监护,综上所述，保证用药的安全性,不能指望药品审批！必须加强药学服务和药学监护！尤其是在医改的形势
22、下!必须在患者治疗中实施并获得效果。函盖患者用药相关的全部需求，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等全程。药学监护(Pharmaceutical care)是以患者为中心的药学实践，药师在参与药物治疗中，负责患者与用药有关的各种需求并为之承担责任。药学监护点(Pharmaceutical care issue)是指药师从专业观点阐述的患者药学需求。监护计划是药师为个体患者所制定的一个或多个监护计划，包括监护点、期望结果、为达结果而采取的药学干预措施。,2023/10/18,35,药品安全性与药学监护,药学服务是一种实践，并非在实验室、办公室、教室得以完成！尤其是在医改的形势下
23、!药师须从人体(状态、个体差异)-病原(疾病、细菌)-药物三者之间权衡利弊,找出最佳方案,发挥最大的疗效同时规避风险，并非单纯的 药物对药物！药学监护包括患者的用药的全程(、选药、用药、疗效、用药方案、时辰药理和给药时间、不良反应、禁忌、有害的相互作用（肝酶、基因组）、药品储存等。,2023/10/18,36,药品安全性与药学监护,药学监护-规避不良反应 一女性患者55岁，临床诊断为脑梗死和高血压，药物治疗主要改善微循环和营养脑神经为主，抗高血压药为利血平氨苯蝶啶(北京降压0号)，血压控制较好，但出现锥体外系症状。北京降压0号主要成分为利血平，而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭，而使乙酰
24、胆碱的作用相对增强，从而解除黑质对纹状体的抑制作用，出现锥体外系症状。建议医生停用而改用氨氯地平，3天后椎体外系反应明显好转。,2023/10/18,37,药品安全性与药学监护,药学监护-规避药品禁忌证 一男性患者65岁，患支气管哮喘、咳嗽，X线显示肺纹理加重呈网状，有散在湿性罗音，AST=80U/L、ALT=82U/L、白蛋白=20g/L。应用平喘药异丙托溴铵500g+特布他林0.25mg吸入，泼尼松一次5mg，一日3次，口服。药师认为泼尼松是一前药，需在肝脏转化为泼尼松龙发挥作用，但患者有肝功能不全，有禁忌，建议更换为泼尼松龙10mg直接晨服以减轻肝脏负担，医生采纳。体内激素分泌高峰出现在
25、晨78时，此时服用可避免药品对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的抑制较轻，一次给药，比通常均分34次给药轻得多，并减少不良反应。,2023/10/18,38,药品安全性与药学监护,药学监护-提高治疗效果 一例原发性肾病综合征伴肺感染者，血肌酐102 mol/L，医生给予头孢呋辛一次1.5g，qd，静脉滴注，连续1周，疗效不佳。头孢呋辛属时间依赖性抗生素，消除半衰期为0.81.2 h，无明显抗菌后效应（PAE），其杀菌活性和疗效主要取决于药物浓度超过MIC40%与细菌接触的时间的长短，延长给药间隔时间，将不能保证TMIC持续时间达到给药间隔40。因此给药方案是：应尽可能缩短给
26、药间隔，增加细菌与药物的接触时间，增加给药次数。临床药师建议给药方案为一次1.5g，tid，静脉滴注，结果3日后感染得到控制。,2023/10/18,39,药品安全性与药学监护,药学监护-化解医疗纠纷 一例胃溃疡出血患者，静脉滴注质子泵抑剂泮妥拉唑粉针40mg溶于0.9%氯化钠注射液100ml，护士差错静脉滴注奥美拉唑40mg，患者家属发现立即停止滴注，并将尚未滴注的半袋输液攥在手中，多次上告，要求起诉至法院。药师闻讯及时下病房，参阅新编药物学16版有关章节，详细解释两药的相同点、作用区别和不良反应差异，家属在耐心解释下平静下来，接受医护致歉，更换药品、承担费用，化解一次严重医患纠纷！,202
27、3/10/18,40,药品安全性与药学监护,开展药学监护的依据 中国药典、中国药典-临床用药须知 药品说明书 中国国家处方集(CNF)是国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典、药品治疗标准=中国国家处方集)处方管理办法、抗菌药物应用指导原则 治疗路径。,2023/10/18,41,药品安全性与药学监护,2023/10/18,42,药品安全性与药学监护,2023/10/18,43,药品安全性与药学监护,2023/10/18,44,药品安全性与药学监护,中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)概述:总体字数1783千字;按学科和治疗系统分为20章(呼吸、消化、血液、
28、泌尿、内分泌)阐述199种疾病的药物治疗方案(首选、次选、备选);收录药品1336种;函盖国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)205种、国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录 1164种,2023/10/18,45,药品安全性与药学监护,中国国家处方集结构 参照英国处方集(British National Fomulary,BNF)54版模式，中国国家处方集结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、前言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。前言：读者定位于具有处方资质的执业医师和助理执业医师，各级药师和执业药师，执业护士和其他医药工作者。是卫生部组织编写的规范临床
29、用药行为、指导和促进合理用药的 法定性文件。,2023/10/18,46,药品安全性与药学监护,中国国家处方集特点 国家处方集体现了现代国际治疗模式。以病带药、医药结合、体现药物政策与合理用药的原则，具有指导性；由200多名两院院士、医药专家(各半)编写,具有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，体现中国特色，具有实用性；此外，也兼顾经济、文化、地域的不同，使其具有代表性。处方集并定期更新，使其具有时效性。,2023/10/18,47,药品安全性与药学监护,2023/10/18,48,常见病的药物治疗分析,案例1.患者女性56岁,有高血压、糖尿病史，BP=95/152mmHg,BMI=25.3,
30、服用阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d，用于一级心血管事件预防(心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化、心绞痛、短暂性脑缺血等),连续6个月。结果患者的粪便潜血、上腹不适或疼痛、紫癜、凝血异常。用药分析：(1)抗血小板药联合重复应用；(2)阿司匹林剂量过大;(3)增加出血和消化道溃疡的危险;(4)血压未控制前应用阿司匹林;,2023/10/18,49,常见病的药物治疗分析,2006年，ACC/AHA宣布阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化的对照研究(CHARISMA)结果。研究纳入15603例45岁心脑血管事件高危者，随机分为阿司匹林75162mg/d氯吡格雷75mg/d；n=7802
31、，阿司匹林75162mg/d，n=7801，随访28月。观察终点为心梗、卒中、心血管死亡、不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效几无差异，主要终点累计发生率分别为7.2和7.2(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血联合组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在二级预防上，阿司匹林氯吡格致中度出血几率上，高于单用阿司匹林。Hallas J，Dall M，Andries A，et al.BMJ,2006,11(3)：1.,2023/10/18,50,常见病的药物治疗分析,1.血栓的概述 血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心梗、脑、肺、外周、深静脉栓塞等。组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞等，通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；网状体十分密集；由血栓密集的非同一结构组成；在体内形成。,
