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1、药物相关性肾小管间质疾病诊治进展,上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科王 琴2009-6,流行病学,在新药不断涌现、药物广泛应用，药物导致肾损害的相关报道越来越多：在医院获得性急性肾损害(AKI)病例中约占8-60；Schetz M.Curr Opin Crit Care.2005在重症监护病房急性肾衰竭(ARF)病例中约占19-25;Pannu N.Crit Care Med,2008在慢性肾脏病(CKD)基础上发生ARF的病例中约占35;Zhang L.Clin Nephrol.2005在上海地区综合性医院住院ARF患者约占28.9%；上海市急性肾衰竭协作组：车妙琳，严玉澄等.中华医学杂志
2、.2009,药物性肾损害的分类,肾小管间质损伤(DAIN)急性肾小管间质损伤慢性肾小管间质损伤肾小球损伤肾血管损伤,谌贻璞.Chinese Joumal of Medicinal Guide,2008,药物相关性急性肾小管间质疾病,常见致病药物,抗微生物药（-内酰胺类抗生素、磺胺药、利福平等）解热镇痛药（NSAIDs、COX-2抑制剂等）抗惊厥药（卡马西平、苯巴比妥等）利尿药(呋塞米、氢氯噻嗪、氨苯喋啶等)抗溃疡药（法莫替丁、西咪替丁、奥美拉唑等）其他（别嘌呤醇、华法令等）,发病机制,包括体液免疫和细胞免疫药物作为半抗原与肾小管基底膜结合，改变肾脏自身蛋白的免疫原性，诱发机体免疫反应；,Jer
3、ome Rossert.KI,2001,发病机制,细胞免疫主要涉及巨噬细胞及T细胞；体液免疫主要导致嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润及局部补体活化。,诊 断,较为公认诊断标准：近期有过敏性药物用药史全身过敏反应 NSAID类药导致不常见尿检查异常 无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型镜下血尿或肉眼血尿，轻度至中度蛋白尿(NSAID引起者蛋白尿可达重度)短期内出现进行性肾功能减退,近端和(或)远端小管功能部分损伤及肾小球功能损害。B超示双肾大小正常或偏大凡具备以上1，2及3和(或)4者，临床诊断可以成立非典型病例常无2，必须依靠肾活检病理检查确诊,病 理,A.急性肾小管坏死（HE）B.
4、肾小管空泡样变性（HE）,L.J.McWilliam.Current Diagnostic Pathology.2007,病 理,C.间质性肾炎伴随淋巴、单核细胞，嗜酸性粒细胞浸润（HE）D.间质性肾炎伴随肉芽肿形成（HE）,L.J.McWilliam.Current Diagnostic Pathology.2007,诊 断,DAIN患者肾脏摄取67镓的核素扫描为阳性。有助于DAIN诊断。,Jerome Rossert.KI,2001,治 疗,去除病因 立即停用引起变态反应的药物，避免再次使用。部分病人停用可疑药物后肾功能几天内可恢复;营养及支持治疗 DAIN可致ARF，而ARF常伴有蛋白质
5、高分解代谢，加上入量限制可致营养不良,应予营养支持。须积极处理水、电解质、酸碱的紊乱,如有肾脏替代指针可予以肾脏替代支持治疗；,治 疗,肾上腺皮质激素治疗血清肌酐轻微升高，或停药35天肾功能显著恢复的病人，多无需激素治疗强的松 3060mg/d,至少连续应用4周重症肾衰竭者，可甲强龙 0.5g/d连用3天,然后改为口服强的松,并逐渐减量,维持24个月对不适合肾活检，而临床高度怀疑DAIN者可用强的松 1mg/(kgd)口服23周，作为诊断性治疗,早期应用,短疗程,多中心、回顾性研究 61例肾活检证实为DAIN,激素治疗组 vs 无激素治疗组,完全缓解组 vs 部分缓解组,激素治疗时机与最终血清
6、肌酐,激素治疗无效,单中心、回顾性研究12年间肾活检患者证实AIN,激素治疗组 vs 保守治疗组,治 疗,4.细胞毒药物对糖皮质激素没反应或肾活检显示无或轻度间质纤维化者，可予糖皮质激素治疗的2周内加用细胞毒药物如CTX 2mg/(kgd)配合治疗，如果用药56周肾功能仍无改善，则停药。如果肾功能有改善则继续用环磷酰胺12个月，并逐渐减糖皮质激素使用免疫抑制药前最好进行肾活检确诊DAIN，因为当病变超过1014天即可出现肾间质纤维化，此时使用免疫抑制药则弊大于利细胞毒类药使用时间不宜过长,防止药物副反应,Kelly CJ.The Kidney.2004Preddie DC.Clin JASN.
7、2006,治 疗,促进肾小管上皮细胞再生冬虫夏草:刺激小管上皮细胞表皮生长因子(EGF)的表达;诱导小管上皮细胞c-myc高表达;减轻溶酶体损伤;保护Na-K-ATP酶活性;改善血流动力学和能量代谢促红细胞生成素:减少小管上皮细胞凋亡,促进再生;维持血管内皮完整,直接刺激内皮细胞有丝分裂和血管形成,药物相关性慢性肾小管间质疾病,常见致病药物,镇痛剂含马兜铃酸类中草药免疫抑制剂（环孢素、他克莫斯等）锂制剂其他,发病机制,较为复杂，不同药物机制不同。马兜铃酸肾病机制,病 理,L.J.McWilliam.Current Diagnostic Pathology.2007,肾小管萎缩、间质纤维化（ma
8、sson）,诊 断,明确的用药史；肾小管功能明显受损和（或）肾小球功能下降的临床及病理表现；排除其他原因造成的肾小管间质疾病；,镇痛剂肾病的诊断,CT扫描：特异性100%，敏感性92%A.肾脏体积缩小：a+b103mm(男),96mm(女)B.形状凹凸不平C.肾乳头钙化影,镇痛剂肾病的诊断,静脉肾盂造影：肾盂增宽，肾盏杯口变钝；肾盂、肾盏充盈缺损；肾乳头形成环形影；B型超声：肾体积缩小，无特异性,治 疗,尚无良好疗法停服可疑药物；加强血药浓度的监测；部分患者肾上腺皮质激素可能有效；对症治疗：纠正水、电解质及酸碱平衡，控制高血压、贫血等；,药物是把“双刃剑”,小 结,药物相关的肾小管间质疾病在临床上并不少见；临床医师必须十分重视药物肾损害，认真防治诊断依据用药史及病理表现，特异性低、敏感性差；需要寻找敏感而又特异的诊断方法缺乏有效的治疗手段，肾上腺激素等治疗存在争议；期待大型、随机、前瞻性的研究来进行证实,谢谢！,
