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1、第十七章 肾功能不全（renal insufficiency，RI）,肾脏的生理功能 维持机体内环境稳定 排泄废物毒物调节水电平衡调节酸碱平衡调节血压内分泌功能 肾素(renin)、促红素(EPO)、PGs、活化VitD等,第一节 急性肾功能衰竭（acute renal failure,ARF),概念：指各种原因导致肾泌尿功能在短期内急剧降低，以致不能维持机体内环境稳定，从而导致水、电解质和酸碱平衡紊乱及代谢废物蓄积的综合征。,肾脏泌尿功能：（一）肾小球滤过（二）肾小管重吸收（三）肾小管分泌（四）尿液排泄,一、病因与分类(Causes and classification),(一)肾前性急性肾
2、功能衰竭(Prerenal acute renal failure),有效循环血量,肾血管收缩,细胞外液大量丢失,出血:如创伤、外科手术、产后出血等皮肤丢失:如烧伤、大量出汗等胃肠道丢失:如腹泻、呕吐等肾脏丢失:如过度利尿、糖尿病等,引起有效循环血量的因素：,心输出量减少,心力衰竭、心肌梗死、心律紊乱、心源性休克,血管床容量增加严重感染、神经源性休克、败血症休克、过敏性休克,肾小球损伤,肾间质疾患,(二)肾性急性肾功能衰竭(Intrarenal acute renal failure),急性肾小管坏死,肾缺血和再灌注损伤,急性肾小管坏死的病因,外源性肾中毒:肾毒性药物、生物毒素、有机溶剂、重金
3、属内源性肾中毒:溶血、横纹肌溶解,肾中毒,(三)肾后性急性肾功能衰竭(Postrenal acute renal failure),见于从肾盂到尿道的尿路急性梗阻,二、发病机制(Pathogenesis),肾小球因素(肾缺血、肾小球病变)肾小管因素（肾小管阻塞、原尿反流）肾细胞损伤及机制,（一）肾小球因素1、肾缺血 是 ARF初期的主要发病机制，主要与以下因素有关：肾灌注压降低肾血管收缩肾血管内皮细胞肿胀肾血管内凝血,BP 80180 mmHg,BP80 mmHg,（1）.肾灌注压降低,（2）.肾血管收缩,交感肾上腺髓质系统兴奋：儿茶酚胺肾素血管紧张素系统激活：血管紧张素激肽和前列腺素合成内皮
4、素合成,休克 创伤,肾缺血或肾中毒,（4）.肾血管内凝血,RBC、血小板集聚,（3）.血管内皮细胞肿胀：肾缺血 内皮细胞钠泵失灵；氧自由基损伤,GFR,肾血流减少,肾灌流压,肾血管收缩,血压,CA、RAS、PGE2,肾缺血,2.肾小球疾病：滤过膜面积减少，GFR,(二)肾小管因素1、肾小管阻塞2、原尿反流,1、肾小管阻塞,肾小管坏死基底膜断裂,2、原尿反流,尿液,肾小管细胞受损,肾小管基底膜剥脱,坏死细胞及碎片阻塞,肾小管阻塞及原尿反流示意图,在ARF初期和功能性肾衰，肾血管收缩使肾血流减少起重要作用，但在持续期，也就是发展到肾小管坏死时，肾小管阻塞和尿液反流入肾间质就发挥了重要作用，因此，不
5、同病因及肾衰的不同时期其发病的主导环节不尽相同。,（三）肾组织细胞损伤及其机制 1.受损细胞肾小管细胞:坏死性损伤及凋亡性损伤坏死性损伤:小管破裂性损伤：肾小管上皮细胞坏死脱落，基底膜破坏，肾小管各段均可受累，可见于肾中毒及肾持续性缺血。肾毒性损伤：上皮细胞大片状坏死，基底膜完整，主要损伤近球小管，主要见于肾中毒。,小管破裂性损伤,肾毒性损伤,内皮细胞 内皮细胞受损时结构和功能异常如下：内皮细胞肿胀，血管管腔变窄，血流阻力增加,肾血流减少；内皮细胞受损激发血小板聚集与微血栓形成以及毛细血管内凝血；肾小球内皮细胞窗变小，减少超滤系数（Kf)；内皮细胞释放舒缩血管因子不平衡。,内皮细胞,血流,正常
6、,内皮细胞肿胀,血流减少,急性肾衰时,内皮细胞损伤血小板聚集,系膜细胞 AT、ADH、庆大霉素、腺苷、硝酸铀 系膜细胞收缩 肾小球血 Kf 流阻力 GFR,2.细胞损伤机制：细胞能量代谢异常膜转运系统功能障碍、自由基增多、细胞内钙超载,ATP产生及Na+-K+-ATP酶活性缺血、缺氧 ATP生成 Na+泵活性肾中毒线粒体功能障碍 Ca2+泵活性 恶性循环 细胞内Ca2+膜通透性 细胞水肿 肌浆网摄钙 沉积于线粒体 钙超载 Ca2+泵外排Ca2+,自由基产生与清除肾缺血 OFR生成缺血后再灌注 OFR肾毒物如氯化汞缺血GSH、SOD OFR清除,.还原型谷胱甘肽（GSH）清除自由基，保护细胞免受
7、损伤作用；细胞膜蛋白质的巯基与二硫化物比例失调，妨碍膜的功能；磷脂酶可被激活。.磷脂酶活性细胞内Ca2+GSH PLA2活性 分解膜磷脂 细胞骨 架结构解体(5).细胞骨架结构的改变(6).细胞凋亡的激活,三、发病经过及功能代谢变化1.少尿期(1)尿变化:尿量：少尿(400ml/d)或无尿(100ml/d)尿成分：尿比重固定在1.0101.020 尿钠含量高 血尿,蛋白尿,管型尿(滤过障碍,肾 小管受损),与肾小管损害有关,少尿的发生机制肾血流减少肾小管阻塞肾小管原尿返流,急性功能性肾衰竭和器质性肾衰竭的鉴别：尿指标 功能性ARI 器质性ARI尿比重 1.020 1.015尿渗透压(mOsm/
8、L)700 250尿钠含量(mmol/L)20 40尿/血肌酐比值 40：1 10：1 尿蛋白含量 阴性至微量 尿沉渣镜检 基本正常 透明、颗粒、细胞管型、红 细胞、白细胞和 变性坏死上皮细胞补液原则 充分扩容 量出而入，宁少勿多,(2)氮质血症 肾脏泌尿功能障碍，体内尿素、肌酐、尿酸等含氮的代谢产物在体内蓄积，血中非蛋白氮含量增加，称为氮质血症。实质上是指血中尿素、尿酸和肌酐的增多。常用血尿素氮（BUN)、血肌酐的水平作为氮质血症的指标。,ARF，尿少不能有效地排出蛋白质代谢产物原始病因作用如创伤、烧伤，组织分解增加 血中非蛋白氮增高，严重时可引起呕吐、腹泻、甚至昏迷。只要有30%功能肾单位
9、存在，BUN就可维持在正常水平，另外，血中BUN还与外源性和内源性尿素负荷的大小有关（受蛋白质摄入量、感染、肾上腺皮质激素应用等因素的影响），所以BUN并非反映肾功能的灵敏指标。,(3)代谢性酸中毒,（4）水中毒,(5)高钾血症 少尿期最严重的并发症，少尿期一周内病人死亡的最主要原因原因：酸中毒;钾排出减少;组织损伤，细胞分解代谢增强，钾从细 胞内释出;低血钠时，远曲小管钠钾交换减少.输入库存血或摄钾过多.,2.多尿期 标志：尿量400 ml/d多尿机制：a.肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复；b.浓缩功能尚未完全恢复；c.渗透性利尿；d.肾小管阻塞解除e.肾脏代偿性排出体内多余水分内环境紊乱可
10、持续存在,后期因尿量明显增多，因而可伴有脱水、低钾、低钠等。,四、非少尿型急性肾功能衰竭 少尿型和非少尿型ARF可相互转化：利尿、脱水 少尿型 非少尿型 漏诊、治疗不当时,3.恢复期 一般在发病后一个月左右进入恢复期，但肾功能完全恢复约需3-12月。,非少尿型急性肾功能不全特点:无明显少尿尿比重低、尿钠含量低氮质血症多无高钾血症,四、治疗原则（一）.原发病的治疗（二）.少尿期的治疗1、对症处理（1）.严格控制水钠的摄入“量出为入”（2).控制氮质血症(3).控制代谢性酸中毒,(4).处理高钾血症 如血清钾超过6.5mmol/L，则迅速处理：静射高渗葡萄糖和胰岛素；静脉补碱以纠正酸中毒；静脉注射
11、葡萄糖酸钙；口服钠型离子交换树脂并加服25%山梨醇导泻。2、透析治疗(5).预防和治疗并发感染（三）.多尿期的治疗 初期仍需按少尿期原则处理；以后需注意水、电解质失调的监测，及时纠正水钠缺失和低钾血症。（四）恢复期的治疗加强营养，监测肾功能，避免使用肾毒性药物。,第二节 慢性肾功能衰竭（chronic renal failure,CRF),概念：各种疾病造成肾单位发生慢性、进行性破坏，以致残存的肾单位不能充分排出代谢废物和维持内环境恒定，代谢废物在体内潴留并出现水、电解质与酸碱平衡紊乱和肾内分泌功能障碍的综合症。,一、病因（一）肾疾患:慢性肾小球肾炎占（二）肾血管疾患:（三）尿路慢性梗阻:（四
12、）全身性疾病：二、发病过程代偿期、肾功能不全期、肾衰竭期和尿毒症期。,慢性肾功能不全的发展阶段 GFR 内生肌酐 氮质血症 临床表现(ml/min)清除率肾脏贮 正常值的 肾排泄和调节功能正常备能力 3060 30%以上 无 未出现任何症状，丧失期肾功能 25 25%30%轻度或 可有酸中毒，肾浓缩功能不全期 中度 轻度损害（夜尿或多尿）轻度贫血肾衰竭 1015 20%25%较重 等张尿，代酸明显，水、期 钠潴留，低钙、高磷，严 重贫血，轻度的胃肠道症 状和精神神经症状尿毒症 10 20%严重 有全身性中毒症状，继发 期 性甲状旁腺功能亢进症，明显水、电解质和酸碱平 衡紊乱,25 50 75
13、100,内生肌酐清除率占正常值的%,临床表现,肾功能不全,肾功能衰竭,尿毒症,无症状期,三、发病机制 健存肾单位学说,病因,肾单位不断破坏,健存肾单位日益,肾功能代偿仍不全,肾功能衰竭,(二)肾小球过度滤过学说健存肾单位过度代偿，负荷增加，血流量、滤过率增加 肥厚、硬化、纤维化 肾功能衰竭,GFR,血中某物质(P),(矫枉)浓度正常,某因子(PTH),机体损害(失衡),(促进排泄),(三)矫枉失衡（trade-off）机体针对GFR降低、肾功能下降的适应过程中的新的失衡，这种失衡使机体的损伤进一步加重。,GFRP的排泄高血P、低血Ca2+刺激PTH分泌肾小管排P血P正常失衡GFRP的排泄也进一
14、步PTH的分泌增多也不足以排泄过多的P血P、Ca2+刺激PTH分泌继发性甲状旁腺功能亢进溶骨作用，骨P释放，但同时又引起了肾性骨营养不良、转移性钙化。,矫枉,(四)肾单位功能丧失的机制、原发病的作用、继发性进行性肾小球硬化相关因素：肾素血管紧张素系统（RAS）激活血管活性肽、调节细胞生长、炎症和细胞纤维化Ang+AT1,细胞表型改变上调各种生物活性物质的基因表达激活一系列细胞的细胞内信号转导级联,氧化应激：自由基生成增加。失活，肾血管的内皮依赖性扩张受损活性氧激活转录因子，诱导单核巨噬细胞浸润蛋白尿：滤出形成管型阻塞肾小管；滤过的蛋白重吸收激活近曲小管上皮，使炎症和血管活性基因表达上调。(4)
15、醛固酮：醛固酮受体转入细胞核，启动转录因子，调节基因表达。,四、功能代谢变化 尿的变化,尿量的变化 夜尿,多尿：尿量超过 原尿流速快：渗透性利尿；尿浓缩功能降低。,少尿和无尿 肾单位极度减少,尿渗透压变化 正常尿相对密度：1.0021.035,早期肾浓缩能力减退而稀释功能正常低渗尿（尿相对密度最高1.020）,晚期肾浓缩和稀释能力均丧失，产生等渗尿（尿相对密度固定于1.0081.012），尿渗透压为 266300mmol/L(正常为3601450mmol/L),尿液成分的改变 蛋白尿+肾小球滤过膜的通透性增加；肾小管上皮细胞受损，蛋白质重吸收减少。血尿和脓尿,体液内环境的改变氮质血症 由于GF
16、R下降，含氮的代谢废物如尿素、肌酐、尿酸等这些NPN在体内蓄积.血浆尿素氮（BUN）影响因素：GFR；外源性或内源性氮负荷增加血浆肌酐（Cr）肌酐清除率=尿中肌酐浓度每分钟尿量 血浆肌酐浓度(3)血浆尿酸氮,酸中毒 原因：肾小管上皮细胞泌H+NaHCO3重吸收,GFR 固定酸排出 磷酸、硫酸蓄积 继发性PTH 时，近曲小管上皮细胞碳酸酐酶活 性 NaHCO3重吸收,电解质紊乱 钠代谢障碍 肾脏调节钠的能力下降 水摄入过多 水潴留 限制水摄入 脱水 钠摄入过多 钠水潴留 限制钠摄入 低钠血症,钾代谢障碍 慢性肾衰的病人在较长时间内能够维持钾代谢的平衡，一般不发生高钾血症。而CRF时尿中排钾量固定
17、，和摄入量无关。如摄入量超过排泄速度则发生高钾血症，反之如进食减少或兼有腹泻则可出现低钾血症。,钙磷代谢障碍血磷血钙1）高血磷2）低血钙 机制：血磷升高 VitD羟化障碍 毒性物质在体内潴留使小肠粘膜受损，钙 吸收减少 血磷升高从肠道排出时与钙结合成磷酸 钙，妨碍钙的吸收,其他病理生理变化肾性高血压 机制：肾素血管紧张素系统的活性增强 钠水潴留 肾分泌的抗高血压物质（PGA2、PGE2）减少,出血倾向 17%20%由于血小板质的变化而非数量减少引起，如血小板粘附和聚集功能下降、血小板第三因子释放减少等。,肾性贫血 机制：EPO生成减少 CRF时潴留的毒性物质抑制RBC的生成 RBC破坏加速 肠
18、道对铁的重吸收减少 毒性物质抑制血小板功能所致的出血,肾性骨营养不良 慢性肾功能不全时所表现的骨病。见于幼儿的肾性佝偻病、成人的骨软化、骨质疏松和骨硬化。,钙磷代谢障碍及继发甲状旁腺功能亢进 VitD代谢障碍 酸中毒 a促进骨盐的溶解；b干扰1,25(OH)2D3合成，抑制肠对钙磷的吸收,第三节尿毒症(uremia)一、定义：尿毒症是ARF和CRF发展到最严重的阶段，代谢终产物和内源性毒性物质在体内潴留，水、电解质和酸碱平衡发生紊乱以及某些内分泌功能失调，从而引起一系列自体中毒症状，称为尿毒症。,二、尿毒症毒素：1、来源：正常代谢产物 外源性毒物,毒性物质代谢产生新毒物正常生理活性物质浓度增高
19、2、分类：小分子毒素（尿素、胍类）中分子毒素（细胞细菌的裂解产物）大分子毒素（某些激素）三、常见的尿毒症毒素：PTH、胍类化合物、尿素、多胺等。,四、尿毒症功能代谢变化及机制1.神经系统 主要表现 86%毒素神经细胞变性坏死水电解质酸碱平衡紊乱肾性高血压引起脑血管痉挛表现为：尿毒症脑病 头痛、头昏、记忆力减退等，严重者可出现惊厥和昏迷。周围神经病变 下肢为主，主要表现为下肢疼痛、灼痛和痛觉过敏，晚期可有膝反射和跟腱反射消失。,2.消化系统 最早出现、最突出的症状，主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎和口腔溃疡、消化道出血等。主要机制：氮质血症 尿素弥散进入肠腔 产氨 氨刺激消化道粘膜，产生炎
20、症和溃疡；肾损伤 胃泌素灭活 加上PTH促进胃泌素的释放胃泌素 刺激胃酸分泌 促进溃疡形成。,3.心血管系统 心血管系统的并发症甚为常见，是尿毒症病人死亡的主要原因之一，主要包括：肾性高血压充血性心力衰竭：钠水潴留、毒性物质、水电解质紊乱。尿毒症性心包炎 多出现于尿毒症的晚期，发生率高达18%51%,4.呼吸系统尿毒症时因酸中毒可是呼吸深快，呼出的气体中有一种氨味。严重患者可出现肺水肿、纤维蛋白性胸膜炎和肺钙化等病变。,5.免疫系统 以细胞免疫异常为主，免疫功能障碍，易伴严重感染。6.皮肤变化表现为面色苍白或黄褐色、尿素霜、皮肤瘙痒等。,五、慢性肾功能衰竭和尿毒症的防治原则,总体上应强调早防早
21、治的基本原则，加强早、中期慢性肾衰竭的治疗和预防措施，减少和防止慢性肾衰病人向尿毒症的发展。1.治疗原发病 2.防止加重肾负荷的因素 控制高血压；纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。3.透析疗法 4.肾移植,典型病例,患者，女，35岁。患“肾小球肾炎”、反复浮肿20年，尿闭1天急诊入院。患肾炎后反复眼睑浮肿。6年来排尿每天10余次，夜尿4-5次，2000ml/天。期间，BP19.3/13.3kPa，Hb40-70g/L，1012/L。尿蛋白+，RBC、WBC、上皮细胞0-2/HP。3年来夜尿更明显，尿量约3000ml/天。全身骨痛并逐渐加重。近10天来尿少、浮肿加重，食欲锐减、恶心呕吐、腹痛。全身瘙痒、四肢麻木轻微抽搐。一天来尿闭，症状加重急诊入院。T37、R20、P120、BP20/13kPa、RBC1.49 1012/L、Hb47g/L，WBC9.6 109/L，血磷1.9mmol/L，血钙1.3mmol/L。尿蛋白+，RBC10-15/Hp，WBC0-2/Hp，上皮0-2/Hp，颗粒管型2-3/LP。X线检查：双肺正常，心界略扩大，手骨质普遍性稀疏、骨质变薄。该患者存在哪些病理生理变化，机理如何？,
