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1、风险管理工具与应用,方法与工具,本部分的目的对风险管理方法与工具进行指导通过提供关键原理给出一些在工具理论方面帮助给出所使用方法的一些例子,风险管理工具,使用恰当的工具!没有一个工具是“放之四海而皆准”!,导言本附录目的在于,提供一些业界与药政可能用于质量风险管理主要工具概述,和参考的一个总体轮廓这些参考是包括辅助获得某一特定工具的更多知识和细节其并不是一个完整的工具列表重要的是要知道没有一个或一套工具可以应用于每一个质量风险管理程序的具体情况,管理质量风险起作用的项目系统风险(设施与人)例如,界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)例如,质量体系,控制,测量,药政符合性过程
2、风险例如,工艺操作与质量参数产品风险(安全性与有效性)例如,质量属性:按照规格标准测量的数据,选择任务的正确工具:一个例子,在质量风险管理过程中,不总是需要使用正式的风险管理工具,然而在一些正确的情形,其可能非常有效,综述:一些风险管理工具,支持统计学的工具控制图实验设计(DOE)常规控制图概率风险评估(PRA)工序能力分析,用统计方法得到的结果不可能比你的数据更好,方法与工具的结论,提供一个总体综述与一些主要工具的参考可以在业界与药政部门使用的质量风险管理中其不是一个无遗漏的列表没有一个或一套工具可以应用到每一个使用质量风险管理程序的情况,识别质量风险的方法或是工具,1、工作危害分析（JHA
3、）2、安全检查表分析（SCL）3、预危险性分析（PHA)4、故障假设分析（WI）5、故障假设分析/安全检查表分析(WI/SCL)6、危险与可操作性分析（HAZOP）7、失效模式与效应分析(FMEA)8、故障树分析(FTA)9、事件树分析(ETA)10、危险指数法,10,1,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：,1）把正常的工艺分解为几个主要步骤，即首先做什么、其次做什么等等，2）用24个词说明每个步骤，只说做什么，不说如何做；3）和现场工作者分解步骤 4）识别每一步骤的可能存在的质量风险；5）识别现有的质量风险控制措施；比如连锁等 6）进行风险评估；7）建议正确的工艺步骤,11,安全检查表分析
4、（SCL），,2、来源于安全风险分析的方法。安全检查表分析是基于经验的方法，是分析人员列出一些项目，识别与一般工艺设备和操作有关的已知类型的风险、设计缺陷以及事故隐患，查出各层次的风险因素，然后确定检查项目，以提问的方式把检查项目按系统的组成顺序编制成表，以便进行检查或评审。安全检查分析表分析可用于对物质、设备或操作规程的分析。SCL分析法的步骤：1，建立检查表，2、分析者依据现场观察、阅读系统文件、与操作人员交谈、以及个人的理解，通过回答SCL检查表所列的问题，发现系统的设计和操作等各个方面与标准、规定不符的地方，记下差异。3、分析差异，提出改正措施建议。,预 危 险 性 分 析（PHA）-
5、,常用于回顾偏差等 分析步骤：1）、收集设备或系统或工艺的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的设备，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料），知道过程所包含的主要化学物品、反应、工艺参数；主要设备的类型（如容器、反应器、换热器等）2）、识别可能导致不希望的后果的主要风险和质量事故的情况。3）分析这些风险的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；4）然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果。5）进行风险评估。6）建议消除或减少风险控制措施。分析表格,一些工具的简单解释,失效模式与影响分析(FMEA)打破庞大复杂的过程成为容易
6、处理的步骤故障模式,影响及危害度分析(FMECA)失效模式与影响分析并结合严重性,概率与危害程度的可检测性故障树(FTA)故障模式的树与逻辑操作结合危害分析与关键控制点(HACCP)对于危害系统,前瞻,及预防性的方法危害与可操作分析(HAZOP)头脑风暴技术,一些工具的简单解释,初步危害分析(PHA)风险事件发生的可能性风险排序与过滤用每一个风险的因素对风险进行比较以及区分先后次序,基本风险管理简易方法,I.1:基本风险管理简易方法流程图检查表过程流程图因果关系图(石川/鱼骨图)这些可能会对辨识风险有帮助,流程图,用图表现一个过程在选择步骤断开,开始,活动,活动,判断,结果,活动,检查表,失控
7、工艺调查常用问题 是否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法?是否 是否不同的方法由不同人使用?是否 是否环境影响了工艺?例如,温度湿度是否 是否定期的因素影响了工艺?例如,工具磨损是否 是否在此时工艺涉及到没有经过培训的人员?是否 工艺输入是否有变更?例如,原料,资料是否 是否人员疲劳影响到工艺?,呈现有效信息,清晰格式可能完成一个简单的列表,检查表法,用表格的方式列出系统具有的风险或危害通常根据已有的经验或知识制定可以用来进行具体问题的分析一般通过具体现场察看，文件查阅，员工面谈等形式得出具体答案使用人员需要接受相应培训，并清晰了解具体问题意义的人员使用使用过程是了解风险，认识风险，得出控制
8、措施的过程使用方便，使用过程中可以不需要风险专家的介入,19,采用检查表法识别供应商风险,检查表通常作为供应商审计或走访的常用工具通过检查表识别供应商风险，形成供应商许可的结论检查表作为沟通供应商风险的记录,采用检查表法识别供应商风险,检查表法示例一固体制剂的风险,1，熟悉引入产品特性，工艺2，建立风险评估小组，包括生产，工艺，法规，质量，技术等不同领域人员3，各领域人员检查表识别各自区域内的风险4，根据所识别风险，制定具体纠偏行动5，将所识别风险在各自领域内沟通,22,采用检查表法评估引入一固体制剂的风险,生产区域具体操作风险,过程流程图在单元操作的基础上显示显示其是如何互相关联的潜在的使用
9、区域/输出提供一个清晰,简单并可视表述所涉及的步骤简单易懂,说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关联的风险使用一些其它工具之前不可缺少,过程图,Dispensing,Blending,Fluidized Bed Dryer,Coating,Tabletting,Packaging,Magnesium Stearate,Granulation,Sieving,Sieving,Air,Air,Scale,因果关系图(石川/鱼骨图),MeasurementSystem,People,Materials,Environment,Equipment,Methods,Problemstatement,因果关
10、系图(石川/鱼骨图),将多种可能原因联接到一个单一结果建立辨识并组织可能的原因主干:描述结果主枝:对应主要原因小枝:对应更详细的因素,因果关系图(石川/鱼骨图),如何实施?定义并同意对问题的准确说明(作为鱼骨的“头”),考虑每一个点是什么原因造成的将其加入到“鱼骨图”对每一条线追踪到根本原因考虑将拥挤的“骨”分开考虑潜在根本原因及需进一步调查,因果关系图(石川/鱼骨图),片剂硬度因果关系图,失效模式与影响分析(FMEA),(见IEC-60812)对潜在过程失效模式进行评价可能对结果,和/或,产品性能影响一旦失效模式建立起来,减少风险可以用于排除,减轻或控制潜在失效FMEA取决于对过程的理解汇总
11、重要的失效模式,造成这些失效的因素以及这些失效的影响如何实施?将巨大复杂的过程分解成容易处理的步,潜在应用区域风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来辨识高风险步骤或关键参数,如何实施?1.建立一个小组2.辨识已知与潜在失效模式:开发已知问题目录,以及头脑风暴其它潜在的例如:产品不符合规格标准工艺不符合要求的收率故障设备软件问题在任何时候,新辨识的失效模式都应当加入,如何实施?3.严重性,可能性与可检测性的特性相等水平数在一些时候非常有用一些人偏爱3,4,5,6或10水平然而偶数水平要避开中间点使用不同的刻度直线:1,2,3,4,指数:1,2,4,8对数:1,10,100,10
12、00虚构数:1,3,7,10与不同的刻度相乘能区分结果,The aim is to come up with a method of prioritising,如何实施?4.定义措施5.重新制订排行6.定义剩余风险7.进行一个简短的汇总范围从评估与控制得到的数据(例如,辨识出的失效模式数量)无措施条件下可接受风险水平,即残留风险(例如,风险优先数50)推荐措施,责任与日期(如果可能,包括批准)实施失效模式与影响分析的责任人,FMEA:风险量化:严重性,FMEA:风险量化:概率,FMEA:风险量化:可检测性,严重性/概率/可检测性(SPD),FMEA-干燥工艺,严重性(S)与最终产品功能失效相关
13、涉及到医疗部门概率(P)使用历史数据相同工艺产品可检测性方法学验证研究历史数据,FMEA-干燥工艺,失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺RPN:风险优先数=S P D,失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺存在控制:对中间体的干燥失重控制与干燥后控制降解产品RPN:风险优先数=S P D,失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺当RPN大于100时采取措施 RPN:风险优先数=S P D当严重性大于5采取措施采取措施后剩余关键参数;需要进一步控制,失效模式与影响分析(FMEA)分析制粒工艺步骤因为仅几个参数可以调整并且许多问题出现 在手动操作中,严重性(后果):3：高 预计对质量造成显著影响(
14、不合格)2：中 预计对质量造成小影响(不合格)1：小 预计对产品质量可能造成小影响(质量合格)概率4:经常失效 预期经常发生3:反复失效 可能偶然发生2:偶然失效 预期很小发生1:不可能失效 不可能发生可检测性3:可能不能检测到 可以忽略故障或失效,不可能检测到(至今没有技术来解决)2:偶然不能检测到 失效可能被遗漏(手工控制,用统计控制日常工作)1:可以检测 故障可以并能检测到(即:使用统计工具),失效模式与影响分析（FMDA）,失效模式与影响分析(FMEA),失效模式与影响分析(FMEA)准备风险概况,严重性/后果I 可以忽略II 临界III 重大IV 灾难,概率A 时常发生B 中等C 偶
15、然D 罕见E 不太可能F 非常不可能,失效模式与影响分析(FMEA)准备风险概况:概率,失效模式与影响分析(FMEA)风险评价 准备风险概况:后果,失效模式与影响分析(FMEA)风险评价 准备风险概况:后果,失效模式与影响分析(FMEA)风险评价:风险概况对于高风险，其不能接受，有限采取减少风险措施,低风险,高风险,失效模式与影响分析(FMEA)如何实施?3.汇总(风险评价)额定后果影响,并a)定性的,或b)定量的评估原因的概率 基于这些结果风险概况完成 在该档案中该风险与风险保护水平相比较,其用来决定定义的后果接受的概率 用来帮助又原因推导结果的行动!,失效模式与影响分析(FMEA)设施,设
16、备与公共设施的质量风险管理评估现存的压缩空气系统 老方法:有60个“风险”需要必须解决 开始风险管理方法:共16个人分4个小组 讨论出153潜在风险 34案例超出行动限制 30纠正措施必须实施(-50%)在检查后审核风险管理方法 是否你考虑了该危害?是:给出并解释理由 是,但是开始讨论是/否的判断 非:回到开始风险评估,失效模式与影响分析(FMEA)经验 容易应用 前瞻性的工具 操作者使用的良好工具 可以用来变识验证的关键步骤 比故障树方法更客观 覆盖微小的风险,失效模式与影响分析(FMEA)经验 限制 可能耗费时间与资源 必须遵守减轻计划 没有一个好的工具来分析复杂的体系 不能分析混合的失效
17、影响 合并全部可能的因素需要全面的系统不同构成的特性与性能的知识 成功的完成需要专门知识，经验与良好的团队技能 处理冗余数据可能很困难,FMEA 失败模式影响分析,针对某一生产环节，设备功能等进行分析可以将生产环节，设备功能逐步细分进行分析分析每一细节的潜在失败风险根据经验，知识等已有信息确定风险大小采取预防改进措施,58,通过风险评估确定水泡眼包装线验证项目,用户需求：1个完整水泡眼中有1粒药片可能风险部分成型的泡罩没有泡罩形成片子损坏在水泡眼中存在多个片子空水泡眼其他产品混入,59,案例分析:水泡眼包装线（FMEA）风险评估，改善及改善后风险,60,案例分析:水泡眼包装线（FMEA）确认计
18、划,风险优先数=风险 x 频率 x 可发现性,昨天的总结,工具的概述简易工具系统工具,失效模式影响与严重性分析(FMECA),失效模式影响与严重性分析(FMECA)延伸成为一个对结果的严重程度的调查,它们各自发生的可能性以及它们的可检测性 应该建立产品或工艺规范 辨识在哪里应该有另外的预防措施以使风险最小化潜在应用领域 制造工艺相关的故障以及风险,故障树分析(FTA),故障树分析(FTA)假设产品或过程中功能性故障的方法 辨识所有潜在认为预防非常重要的假设故障或问题根本原因 一次一个地评价系统(或分系统)故障 通过辨识原因链可以合并多个原因,故障树分析(FTA)结果用故障树模式图形表现出来在树
19、的每一个水平,用逻辑操作(与,或,等)来描述故障合并模式,故障树分析(FTA)基本符号:基本流程,故障在方框中表示其是前一个故障结果,用可以造成故障原因的下一级故障连接,用两个过多个故障相连接,其必须是联合作用才能造成上述故障,故障树分析(FTA)基本符号:终点与连接,根本原因(=基本故障)(例如,零件故障,软件错误,人错误),如果需要,需要用更多时间或资料进一步分析的故障,转入与转出事件,故障树分析(FTA)附加符号,排外或门:如果仅仅输入一个故障发生条件,故障就发生,优先与门:如果以一定顺序输入发生条件,故障发生,投票或门:如果输入“m”或多个非“n”的发生故障,故障发生,故障树分析(FT
20、A)潜在的应用领域 建立达到故障根本原因的途径 调查投诉或偏差以便全面地理解它们的根本原因 确保所预期改善将会完全解决该问题,并且不会导致别的问题发生 评价多个因素如何影响一个给定问题,故障树分析(FTA)调查实验室故障,故障树分析(FTA),故障树分析(FTA)经验 作为回顾性工具比较好 视觉关注:帮助显示连接 限制 仅仅相当于输入 消耗时间与资源(需要FMEA作为补充)需要熟练的领导来关注什么事情真正重要 需要大量的信息 很难遇见人的错误 一个系统可能有很多潜在故障树 一些比其它更有用 需要评估贡献,失效模式与影响分析(FMEA)故障树分析(FTA),故障树分析(FTA)假设一个产品功能失
21、效 辨识功能失效根本原因 从上至下,失效模式与影响分析(FMEA)假设一个部件失效 辨识功能失效作为组分失效的结果 从下至上,灾害分析与关键控制点(HACCP),灾害分析与关键控制点(HACCP)“一种系统性,前瞻性,与预防性的方法用来保证产品质量,可靠性,与安全”WHO:http:/www.who.int/medicines/library/qsm/trs908/trs908-7.pdfApplication of Hazard Analysis and Critical Control Point(HACCP)methodology to pharmaceuticals,WHO Techn
22、ical Report Series No 908,Annex 7,WHO,Geneva,2003,灾害分析与关键控制点(HACCP)如何实施?实施过程灾害分析:辨识每一步过程的预防性措施2.决定关键控制点(CCP)3.建立目标水平与关键限度（CL）4.建立监测关键控制点的系统5.如果关键控制点失去控制,建立采取的纠正措施6.建立对HACCP工作效力的核实程序7.建立所有程序的文件并保持记录,灾害分析与关键控制点(HACCP)潜在应用领域 对与物理,化学和生物灾害(包括微生物污染)有关风险的辨识及管理 工艺被充分理解来支持关键控制点(关键参数/变量)辨识时其有用 在制造过程中关键点的设施监控,
23、灾害分析与关键控制点(HACCP),灾害分析与关键控制点(HACCP)分析一个片剂的工艺步骤因为一个系统的,前瞻的,与预防性的风险评估方法可以协助调整机器参数自动机器没有恒定操作控制,灾害分析与关键控制点(HACCP),关键步骤,HACCP 变更评估,定义或再次定义 CCP 和 CQA,风险危害分析,定义或再次定义所影响CQA的CPP,定义或再次定义 CL 和纠偏行动,定义或再次定义流程和文件化流程,审核流程并文件化,预测试,验证,变更控制程序,HACCP 变更评估,某辅料运输商变化,HACCP 变更评估,风险危害分析：由于之前做过HACCP，我们已知浓度必须是 X mg/L，温度必须控制在T
24、 20C以下，一旦温度超过20度，产品会沉淀，需要再次加工搅拌5小时，而且影响收率。定义或再次定义 CCP 和 CQA：很明显温度是一个CPP1.从供应商到工厂的运输温度.2.收货区的温度.3.仓库4.从仓库到生产区域.收率可以作为一个CQA,HACCP 变更评估,定义或再次定义所影响CQA的CPP识别到本次变更中影响CQA的CPP为运输至工厂的温度,定义或再次定义 CL 和纠偏行动没有变化,定义或再次定义流程和文件化流程与原流程没有变化,预测试进行1次运输，判定是否供应商具备一定的运输条件,验证连续进行多批次的运输确认该供应商能够持续提供运输条件,变更控制程序进入变更控制程序（GMP部分）,
25、审核流程并文件化根据验证结果，审核目前控制流程,灾害分析与关键控制点(HACCP)经验 好处 交叉功能小组协同工作 使用与确认及验证非常相似的原理 关键控制点与关键工艺参数相似 该模式限制 必须与其它工具(例如,失效模式与影响分析,统计工具)相结合 对复杂过程效果不佳 假定你了解工艺 很多关键控制点应当关注风险控制活动 可能需要使用其它模式老对风险进行定量,U.S.Food and Drug Administration.1996.Medical devices;current good manufacturing practices final rule;Quality system reg
26、ulation.21 CFR Parts 808,812,and 820.Rockville,MD.U.S.Food and Drug Administration.1996.The Quality System Regulation.Center for Devices and Radiological Health.Rockville,MD.U.S.Food and Drug Administration.1996.Guidance for industry:Manufacture,Processing,or Holding of Active Pharmaceutical Ingredients.Rockville,MD.Vincent,D.and Evans,K.2000.Critical factors which affect conducting effective process validation:One FDA Investigators View.J.Validation Tech.Vol.6(2).Pag.552-563.,HACCP,
