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1、新生儿坏死性小肠结肠炎neonatal necrotizing enterocolitis,武汉市大学人民医院新生儿科 方 成 志,概念,新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）临床以腹胀、呕吐、腹泻、便血为主要表现，腹部X线平片以肠壁囊样积气为特征，病理以回肠远端和结肠近端坏死为特点。是新生儿尤其是早产儿，胃肠道的 一种严重、需要急救治疗的疾病。病死率为10%50%,危 险 因 素,早产围产期窒息感染RDS脐动静脉插管术低温休克缺氧,先天心脏病（如PDA等）红细胞增多症贫血快速换血先天性胃肠道畸形,14.喂养过多、增加过快鼻空肠喂养高渗配方乳高渗性药物NEC流行期间的住院,一、病因和发病机制：,病因
2、尚未完全明了，当诸多有害因素单独或联合作用，其损伤性超过机体可能耐受的某一阈值足以引发肠道坏死时，就形成了新生儿坏死性小肠结肠炎。发病与下列因素有关,发病机制,感染：菌群失调,肠功能异常：早产儿,缺氧缺血损伤,炎症因子风暴,喂养,一、病因和发病机制：传统观点,1.各种原因使肠壁缺氧缺血被认为是发病的直接因素,缺氧缺血一向认为围产期窒息，肠壁缺氧缺血是发病的重要原因因为新生儿窒息时，为了保证重要的生命器官心脑等供血，减少肠道血管血流，致使肠壁缺氧缺血，肠粘膜受损害，最终导致NEC有人持不同意见，他们认为肠壁缺氧缺血可能是其他因素引起的继发改变。例如细菌与内毒素侵入肠粘膜引起炎症，损伤了肠粘膜毛细
3、血管及其内皮细胞，产生NO减少，不能维持血管正常张力而收缩，导致肠壁粘膜缺血性损伤，产生NEC,一、病因和发病机制：,有研究证明在窒息缺氧时，肠壁血流可减少到正常的35%40%，回肠末端及升结肠血灌流量可减少到正常的10%30%，因而使肠壁缺血，肠粘膜屏障损害此外在应激状态下，血管运动肠多肽、肾上腺素等使肠粘膜及粘膜下层血流减慢，毛细血管阻力增加，发生动静脉短路，更可促成肠粘膜缺血,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,L-精氨酸 NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,可溶性鸟苷环化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,Ca+,血管舒张,NO扩张血管平滑肌的机制,NO的作用,NO小量时有保护
4、作用 NO松弛胃平滑肌，拮抗细胞因子的血管收缩作用 NO调节PAF活性，减少中性粒细胞粘附 然而，大量时，NO损伤肠上皮细胞，破坏肠粘膜屏障功能,一、病因和发病机制：,动脉导管未闭，肺动脉高压等时的血液左向右分流，影响体循环量，致内脏灌流量减少。,一、病因和发病机制：,脐动脉插管可引起血管痉挛或血栓形成新生儿溶血病，换血速度过快时可因中断门静脉回流，产生血栓，造成肠壁粘膜损伤,一、病因和发病机制：,新生儿红细胞压积较高，早产儿、低体重儿更易发生血液浓缩，血粘稠度增高致心排出量减少，使肠粘膜微循环障碍，造成肠粘膜损伤新生儿红细胞增多症时也可因血粘稠度增高而致肠粘膜损伤,喂养过度 大多数发生于人工
5、喂养的早产儿 加奶过快，如配方奶增加的速度4060ml/kg.D，总量150ml/kg.D，则NEC发生率增加 奶液配制过浓，渗透压过高，足月儿460mosm/L、早产儿400mosm/L可损伤肠粘膜致坏死 高渗药物溶液（消炎痛、维生素E、茶碱等）进入胃肠道可能损伤肠粘膜,发病机制内毒素也参与NEC发病机理的共同通道。内毒素激活巨噬细胞产生TNF及PAF，二者协同诱发肠道损伤。PAF可激活白细胞三烯（LT）释放，引起局部动脉收缩致缺血克雷白氏杆菌等细菌在糖类存在下迅速繁殖，发酵产生氢气，肠壁出现囊样积气部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁
6、在窒息后受到缺血缺氧损伤的继发感染,再灌注损伤 新生儿窒息、呼吸衰竭、休克、低血压、低体温、脐血管插管、快速交换输血、红细胞增多症、先天心（如PDA）等都可引起血循环的不稳定性，使机体或某一器官缺氧缺血，恢复后可产生血流的再灌注，而加重组织的损伤,一、病因和发病机制：,3.早产 NEC多发生在1500g以下的极低体重儿，主要因为：,早产儿的肠道特点,肠道动力减少 渗透性增加 细菌、病毒和毒素容易透过肠粘膜 细菌清除率下降，细菌过度生长 肠道免疫功能不成熟 B淋巴细胞数量较少 产生分泌性IgA的能力下降胃泌素、胃酸和粘液的产生减少,一、病因和发病机制：,综上所述，发病机制中许多因素是互相关连，构
7、成了形成NEC的必不可少的环节。可以认为新生儿NEC是尚不成熟的胃肠道对多种有害因素所产生的最后相同反应,新进展,最近国外研究NEC的发病机制中，发现血小板活化因子（PAF）在NEC的发病过程中起关键作用 PAF的生物学特征：PAF是一种具有广泛生物活性的内源性磷脂介质，其合成受磷脂酸A2调节 PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙酰基水解为羟基，完全失去活性。,Caplan,M.S.et al.Neoreviews 2001;2:e103-e109,NEC 病理机制示意图,PAF的生物效应：促进血小板、中性粒细胞聚集释放氧自由基，TNF-，白介素、花生四烯酸及其代谢产物促使血管
8、扩张和通透性增加参予血栓形成、低血压、肺动脉高压，胃肠粘膜损害等疾病的炎症反应过程,PAF受体（PAF-R）是一种G蛋白偶联受体，PAF与细胞膜表面PAF-R结合后，通过磷脂酰肌醇降解途径，使细胞内钙离子浓度升高，引起PAF的生物效应动物实验表明：注射大剂量PAF，大鼠的空肠、回肠可迅速发生肠坏死，而PCR检测发现回肠PAF-R基因转录最高，而空肠为回肠的56%,PAF引起肠坏死的作用机制粘附分子活性氧白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）TNF-表达与NF-kB转录,粘附分子 在PAF作用下，可产生以多形核白细胞（PMN）活化、PMN与血管内皮细胞粘附为特征的急性炎 症反应，而粘附分
9、子白细胞2整合素在炎症反应中促使两者的牢固的粘附与聚集，这表明粘附分子在肠损伤中的重要作用活性氧 PAF可通过蛋白水解作用促使XD向XO转化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在肠损伤发挥作用,白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一种血管舒张剂，但大剂量PAF却诱导产生白三烯和去甲肾上腺素，而导致血管收缩，引起肠 损伤 PAF激活补体系统，使C5参与NEC的形成 PLA2参与多种炎症反应，并调节PAF合成TNF-表达与NF-kB转录 在PAF和TNF-介导下，LPS（脂多糖）发挥作用，可激活NF-kB转录，上调多种促炎因子，产生急性炎症反应,小 结,早产、缺氧、肠道喂养，细菌感
10、染均能引起体内PAF水平增高，PAF通过激活其他炎性介质和细胞因子，在NEC连锁反应中起重要作用。因此，开发和应用选择性强、效价高、副作用小的PAF拮抗剂，可成为临床预防和治疗NEC的最有效途径,二、病理,肠道病变的范围可局限也可能较广泛，甚至可影响到全消化道。最常受侵犯的是升结肠近端和回肠末端。肠腔极度充气，肠粘膜呈斑片状或大片状坏死，肠壁可见不同程度积气,肠道渗液肠穿孔,肠坏死,二、病理,镜下见粘膜呈凝固性坏死，粘膜下层有弥漫性出血或坏死。肌肉层也有断续的坏死区。严重者整个肠壁全层坏死，常伴肠穿孔。临床上发生DIC者，在肠粘膜血管内可见微血栓，尸解时还可同时发现肺膨胀不全、肺透明膜病变、肺
11、出血和颅内出血等病变，提示有围产期缺氧,三、临床表现,本症无明显的季节性，多见于早产儿、足月小于胎龄儿，男婴较女婴多见。于生后23周内发病，大多发生于生后212天。有报道于生后24小时内发病者。轻症只表现为腹胀及胃储留，重者如败血症伴中毒性肠麻痹。本症有三个主要表现,三、临床表现,1.腹胀：常为首发症状，先有胃排空延迟、胃储留，而后全腹胀。肠鸣音减弱或消失,三、临床表现,2.呕吐：呕吐物带胆汁或咖啡样物。无呕吐的患儿常可自胃中抽出含胆汁或咖啡渣样胃内容物,三、临床表现,3.腹泻、血便：一般先有腹泻，排水样便，一日56次至10次左右。起病12日或数日后可排血便，可为鲜血、果酱样或黑便或仅于大便中
12、带血丝。偶有表现为便秘者,三、临床表现,4.大多数病例病情发展快 感染中毒表现严重，精神萎靡、反应差，可有体温不升、青紫、黄疸、休克、酸中毒。严重者可有DIC表现，四肢厥冷、苍白甚至面色青灰。早产儿易有呼吸暂停、心动过缓,三、临床表现,5.其他 并发败血症者，全身中毒症状更重。并发腹膜炎时，腹胀严重，患儿情况更差，腹壁发红、发硬或发亮、浮肿，早期可有压痛。腹腔可有液体。如发生肠穿孔则有气腹,四、X线检查,X线腹部平片检查对本症的诊断价值极大，如一次腹部平片无阳性发现时，应多次摄片连续观察其动态改变,四、X线检查,1.早期 1）小肠轻中度胀气为主，结肠少气或无气或小肠结肠普遍胀气2）部分胀气的肠
13、管可演变为外形僵硬、分节、管腔不规则或狭窄变细3）肠粘膜及肠间隙增厚、模糊4）胃泡多中度胀气部分有储留液上述各异常影像的病理基础是粘膜及粘膜下层充血、水肿、出血、坏死,四、X线检查,2.进展期 呈现典型NEC的X线征1）肠管中度扩张，肠腔内可见多个细小液平面，呈阶梯状改变，提示病变累及肌层2）粘膜下层可见肠壁囊样积气影像，表现为小囊泡或串珠状积气在粘膜下及浆膜下合并存在3）门静脉积气影4)腹膜外积气或胃壁积气影像5）腹腔积液或气腹影：肠穿孔常有气腹，腹膜炎时腹腔内有积液，可见下腹部密度较深,腹立位片，胃泡扩大肠管胀气,肠管胀气，肠壁积气，门静脉积气,液气腹、胃壁积气,肠壁积气,肠穿孔“FOOT
14、BALL”SIGN,NEC 合并肠穿孔,气腹心包积气,五、实验室检查：,1 粪便检查 潜血试验多阳性，粪便培养细菌多阳性。以大肠埃细菌、克雷白菌等多见。粪便镜检可见多量的红细胞、白细胞,五、实验室检查：,2 血象 白细胞增高，有核左移现象，血小板多降低,五、实验室检查：,3 血培养 如阳性大多为革兰氏阴性杆菌，与粪便培养可得一致细菌,五、实验室检查：,4 腹腔穿刺 穿刺液涂片及培养大多为杆菌。,五、实验室检查：,5 腹部B超 有时可见肝实质及门脉内间歇出现气体栓塞，还有助于发现腹水和炎性团快,五、实验室检查：,6 超声心动图 有时可见下腔静脉内有微小气泡进入右心室,NEC的分期,期：全身症状和
15、体征：体温不稳定，呼吸暂停，神萎。肠道症状和体征：胃残留奶增加，中腹部膨胀，呕咖啡样物，大便潜血阳性。腹部X线平片：肠充气或正常，肠功能性梗阻（轻）,NEC分期,期全身症状和体征:同上，轻度代酸和轻度血小板减低。肠道症状和体征：同上，肠鸣音消失，腹部可有压痛，无/有腹壁红肿，粪带血或黑色。腹部X线平片：肠胀气，肠功能性梗阻，肠壁囊样积气，无/有腹水。,NEC分期,期 全身症状和体征:同上，低血压，重度呼吸暂停，重度呼酸和代酸，无/有DIC。肠道症状和体征：同上，腹膜炎体征，压痛明显，腹胀明显，无/有肠穿孔粪黑色或鲜血。腹部X线平片：同上，可出现腹水，无/有气腹。,【NEC的分期】,Bell等根
16、据临床表现和X线将NEC分期（具体见表）。,NEC的Bell分期标准,六、诊断和鉴别诊断,凡新生儿特别是早产儿、足月小于胎龄儿，围产期有明显缺氧史或其他诱因者应密切观察，有精神面色改变，出现腹胀，轻度腹泻时立即摄腹部X线片并做大便潜血试验对早期诊断有助，一次腹部X线片未见阳性表现者，应连续做X线片的动态观察，往往在第2次、第3次腹片即可见NEC的X线表现。,鉴别诊断,1 中毒性肠麻痹：无便血，X线片上无肠壁积气,鉴别诊断,2 机械性小肠梗阻：腹部X线片上液面的跨度较大，肠壁较薄，无肠间隙增宽模糊，无肠壁积气，再结合临床易区别,鉴别诊断,3 先天性巨结肠：以腹胀、排便困难为主，无血便,鉴别诊断,
17、4 新生儿出血症：腹部不胀，腹部X线片无肠腔充气和肠积气，维生素K治疗有效,鉴别诊断,5 胎粪性腹膜炎：个别病例的腹部X线片偶可见散在小囊泡样肠壁积气，但可有典型的异常钙化影，再结合临床不难鉴别,鉴别诊断,6 肠扭转：肠扭转时机械性肠梗阻症状重，呕吐频繁，腹部X线片示十二指肠梗阻影像，腹部密度均匀增深，并存在不规则多形气体影，无明显充气扩张的肠曲,鉴别诊断,7 自发性胃穿孔：发病突然，奶后突然腹胀、呼吸窘迫、发绀。腹部X线片仅见气腹无肠壁积气或肠管胀气,极低出生体重儿的NEC发病率 荷 兰 6%(4%疑诊、2%确诊)美 国 27%(17%疑诊、10%确诊)加拿大 10%(确诊)澳大利亚 13%
18、(17%疑诊、10%确诊)据报道，住院病人中新生儿NEC总发病率为4%（16%）,NEC国外概况,NEC国外概况,早期诊断新技术：1.FABP测定（肠道上皮损害指标）2.血清及唾液表皮生长因子 EGF 3.MRI磁共振成像及使用介体等,NEC国外概况,可是这些新诊断技术，准确及信赖程度有待更多临床报告去确定。而且费用昂贵，难以在发展中国家使用。目前，临床X光诊断还是很有可靠帮助,NEC的预防,预防早产 产前应用激素 母乳喂养开始肠道喂养 口服免疫球蛋白(IgG/IgA)PAF 拮抗剂 内皮生长因子,PAF/EGF,没有好的临床试验,激 素,产前应用：减少NEC发生率和严重程度产后应用：？,小 结,NEC是早产儿的主要疾病之一 早产、感染和肠道缺氧缺血是其主要的原因经口喂养对NEC的发生并没有主要影响(除外母乳喂养)初期是内科干预对VLBW肠穿孔的治疗尚存在争议 NEC是神经系统异常的高危因素 可能会有新的干预措施,外科治疗,包括剖腹，肠切除。至于腹膜引流法则适用于情况不稳定及体重1000g患儿,感谢您的聆听,
