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1、治疗MRSA感染-全新噁唑烷酮类抗菌药,利奈唑胺(斯沃 ZYVOX)临床资料简介,内容提要,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)简介临床治疗MRSA感染所面临的问题斯沃(利奈唑胺)临床疗效整体评价 目前三个常用抗G+菌药物的比较,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)简介,1.摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Inf
2、ect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-30.,MRSA基本特点,金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1,1.摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Infect Control Hosp Ep
3、idemiol.2003;24:427-30.,MRSA基本特点,医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1,摘自CDC.Available at:http:/.,ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004*,*资料来源:NNIS系统。,MRSA在全球日益播散,MRSA在全球广泛流行1,1.Diekema DJ,et al.Clin Infect Dis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,MRSA 在中国,不同时期甲氧西林耐药
4、葡萄球菌的检出率,检出率（%）,中国CHINET（2006）,不同病房中的MRSA的检出率（19952006 25374株金葡菌 MRSA检出率65.3%）,MRSA 在中国,中国CHINET（2006）,检出率（%）,MRSA感染的危害,MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resista
5、nce Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5：MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA感染的控制,大范围控制MRSA感染的措施1,2筛选高危患者提高菌株分离技术将培
6、养阳性的患者分类集中消除定植问题接触MRSA后的跟踪观察规范微生物操作流程大多数MRSA感染是通过医护人员的手传播的3,4 强调洗手和手部消毒的重要性,Boyce JM.J Hosp Infect.2001;48(suppl A):S9-S14.2.Arnold MS,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:69-76.3.Bolyard EA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1998;19:410-63.4.Pittet D,et al.Lancet.2000;356:1307-12.,1.Boyce J
7、M.Clin Updates Infect Dis.2003;6:1-6,导致院内MRSA感染升高的危险因素1,既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类长期住院ICU患者严重基础疾病皮炎,如湿疹烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品,MRSA流行病学特点正在发生变化：医源获得性和社区获得性MRSA感染,MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2、澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的
8、高危因素通过脉冲场凝胶电泳分类发现：社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同,1.Chambers HF.Emerg Infect Dis.2001;7:178-82.2.Dufour PY et al.Clin Infect Dis.2002;35:819-24.3.Maguire GP et al.Med J Aust.1996;164:721-23.4.Yamaguchi T et al.J Infect Dis.2002;185:1511-16.,临床治疗MRSA感染所面临的问题,糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限性,潜在的毒副作用1须胃肠外给药(
9、无口服剂型)1新近出现了万古霉素耐药金葡菌(VRSA)2,3,1.Khare M,et al.Expert Opin Pharmacother.2003;4:165-77.2.Hiramatsu K.Lancet Infect Dis.2001;1:147-55.3.Pfeltz RF,et al.Curr Drug Targets Infect Disord.2004;4:273-94.4.Nathwani D,et al.Int J Antimicrob Agents.2003;21:521-4.,治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类4,指南推荐斯沃治疗由MRSA引起的NP，VA
10、P及HCAP,面对MRSA的挑战ATS/IDSA(2005)指南推荐1,指南推荐首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要延迟治疗将导致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP,1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,1.Kollef MH,et al.Chest.1998;113:412-20.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.,不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率(%)
11、,60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗是指未应用针对引起特定感染病原菌群的抗生素或者分离出的病原菌对所用抗生素耐药。初始方案不足的主要原因是未能覆盖(包含或耐药)特定感染病原菌群，铜绿假单孢菌(占方案的37%)，金黄色葡萄球菌(29%)和不动杆菌(50%)。,ATS/IDSA 2005 年治疗指南:经验性抗生素治疗医院获得性肺炎1,HAP:医院获得性肺炎;VA
12、P:呼吸机相关性肺炎;HCAP:医护相关性肺炎*如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,斯沃(利奈唑胺)临床疗效整体评价,利奈唑胺(斯沃)是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物1,化学结构式,分子式：C16H20FN3O4 分子量：337.35,作用机制：与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成,1.斯沃说明书。,全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌1,多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)：对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株，
13、包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。,1.斯沃说明书。,独特的药代动力学优势1,1.斯沃说明书。,静脉注射液/口服片剂两种剂型供临床方便使用口服吸收快速、完全，服药后约1-2小时达血浆峰浓度绝对生物利用度约为100%，静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量口服给药时无须考虑进食时间 给药后药物快速分布于灌注良好的组织血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性在健康志愿者中的稳态分布容积平均为40-50L药物不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶(1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4)的活性,强大的体液和组织穿透性，保证足量
14、药物到达感染部位,1.Adapted from Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.2.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.3.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.4.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.,老年患
15、者65岁无须调整剂量在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异儿童患者用药后的疗效和安全性已得到研究证实11岁患儿给药剂量为10mg/kg q8h；12岁患儿给药剂量为600mg q12h无须针对性别差异调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量,特殊人群的药代动力学特点1,1.斯沃说明书。,药物相互作用,预计利奈唑胺不会与通过细胞色素P450酶诱导代谢的药物发生相互作用利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经)或5-羟色胺类药物有潜在相互作用利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂,1.斯沃说明书。,强效治疗肺炎/皮肤和皮肤软组织感染
16、/菌血症1,1.斯沃说明书。,适应症耐万古霉素屎肠球菌感染(包括并发的菌血症)院内获得性肺炎(HAP)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎链球菌(包括 MDRSP)引起复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)化脓链球菌或无乳链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)或化脓链球菌引起社区获得性肺炎(CAP)及并发的菌血症由肺炎链球菌(包括MDRSP)、或由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)所致,为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其它抗菌药的疗效，本品应用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防,MSS
17、A:甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；MDRSP:多药耐药的肺炎链球菌,治疗肺炎疗效评价,斯沃治疗医院获得性肺炎研究说明,Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究两项随机、双盲、回顾性研究，比较斯沃和万古霉素治疗1019例疑诊革兰阳性球菌院内肺炎患者的临床疗效。其中包括339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h，治疗7-21天，同时联合应用氨曲南;治疗结束1228天后进行疗效评价,Wunderink RG,et al.Clin Ther.2003;25:980-92.,*治愈:
18、接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者,Wunderink RG,et al.Clin Ther.2003;25:980-92.,研究设计,斯沃治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,P=NS,临床治愈率(%),P=NS,P 0.01,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(36/61),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,P=0.025,接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素,两
19、项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,Kollef于2004年发表在Intentensive Care Med杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究两项随机、双盲、回顾性研究，比较斯沃和万古霉素治疗544例疑诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎患者的临床疗效;其中包括264例确诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎和91例MRSA所致呼吸机相关肺炎所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h治疗 7-21天，联合应用氨曲南；治疗结束12-28天后进行疗效评价,Kollef MH,et
20、 al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明,所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气,Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,研究设计,1.Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性(VAP)肺炎的临床治愈率显著优于万古霉素,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,万古霉素,利奈唑胺,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214)
21、,(n=179),(n=70),P=0.01,存在差异的原因,万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30）1小时 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 12小时 2.8mg/ug VS 6.7mg/L利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25）4小时 64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 12小时 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,与万古霉素比较,呼吸机相关性肺炎(VAP)患者上皮细胞表面衬液(ELF)浓度,1.Boselli E,et al.Crit Care Med.20
22、05;33:15291533.2.Lamer C,et al.Antimicrob Agents Chemother.1993;37:2816.,ELF:上皮细胞衬液;ND:没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520 mg/L,缩短住院时间和静脉用药时间,Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agents.2005;26:442-8.,P 0.001,ITT:意向治疗,斯沃治疗cSSTI患者平均住院时间明显短于万古霉素,ITT:意向治疗Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agents.2005;26:442-8.,P 0.0
23、001,斯沃治疗cSSTI患者平均静脉给药时间明显短于万古霉素,2006年上海地区细菌耐药性监测肠球菌对抗菌药物的敏感率和耐药率(%),产品比较(1),斯沃说明书万古霉素说明书 替考拉林说明书,产品比较(2),产品比较(3),用法和用量1,1.斯沃说明书。,禁忌症：本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏者,近年全球MRSA广泛流行，我国MRSA的发病率也呈明显上升趋势糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在一定的局限性 临床需要全新药物以替代糖肽类或作为补充斯沃(利奈唑胺)是一种全新类别的噁唑烷酮类可用于治疗严重MRSA感染的抗菌药物对MRSA有很强的体外抗菌活性独特的抗菌作用机制与糖肽类不产生交叉耐药口服生物利用度100，静脉-口服给药无需调整剂量强大的组织/体液穿透能力轻-中度肝功能不全/肾功能不全患者无需调整剂量,小结(1),斯沃(利奈唑胺)较万古霉素用于治疗MRSA感染具有更大的优势，这已被众多临床研究所证实：对MRSA院内肺炎、呼吸机相关性肺炎、手术部位感染的疗效更佳接受利奈唑胺治疗的MRSA院内肺炎患者生存率更高对MRSA复杂性皮肤/皮肤软组织感染的细菌清除率更高接受利奈唑胺治疗的复杂性皮肤/皮肤软组织感染患者 平均住院时间和平均静脉给药时间更短,小结(2),ZYV200703SLD01,
