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1、双管齐下，足量达标,血糖控制不佳是糖尿病并发症发生的重要原因之一,Adapted from Brownlee M.Diabetes 2005;54:16151625.,循证医学2008大事记引发的深思,UKPDS10年后续研究,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,N Engl J Med,2008;359:1577-89,UKPDS10年后续研究,N Engl J Med,2008;359:1577-89,UKPDS10年后续研究的结论,在后续随访的10年间尽管血糖的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管病变风险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原因导致的死亡风险的显
2、著下降,早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降低2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,N Engl J Med,2008;359:1577-89,近期大型循证研究的启示,ACCORD、VADT试验过快的强化降糖方式，导致低血糖事件增多、体重增加，将严重影响患者的预后对高龄、长病程、已有心血管并发症的患者强化治疗风险大,HbA1C6.5%的目标是合理和可达到的强化达标必须尽早早期开始血糖达标治疗，不增加死亡风险，反而有长期益处,应该肯定降糖对患者的获益,早期综合干预 注意安全性,！,目录,胰岛素缺乏糖尿病发生的关键环节共识/指南明确磺脲类药物地位磺脲类药物疑问解答及新一代的磺脲类格列美脲（亚
3、莫利）临床应用,DeFronzo R.A.et al.,Diabetes Care(1998),糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,胰岛素抵抗启动了2型糖尿病的进程启动因素细胞功能是决定2型糖尿病发生与否的关键决定因素,2型糖尿病:双重发病机制,HbA1c,纠正胰岛素抵抗,改善细胞功能,减少并发症及其致残率和致死率,2型糖尿病理想的治疗模式,细胞功能下降是糖尿病发生的必然趋势,Adapted from UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249.,中国T2DM患者的胰岛素分泌缺乏更为明显,入选了全国9个城市21家医院的405例新诊断T2DM患者,根据空腹血糖分组：DM1:
4、100 mg/dLFPG 125 mg/dLDM 2:125 mg/dLFPG 150 mg/dLDM3:150 mg/dLFPG 175 mg/dLDM4:175 mg/dLFPG 200 mg/dL,中国胰岛素分泌课题研究协作组 中华内分泌代谢杂志.2007;23(5):5a1-3.,目录,胰岛素缺乏糖尿病发生的关键环节共识/指南明确磺脲类药物地位磺脲类药物疑问解答及新一代的磺脲类格列美脲（亚莫利）临床应用,2009年 ADA/EASD共识,一经诊断：生活方式干预+二甲双胍,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素,生活方式干
5、预+二甲双胍+吡咯列酮无低血糖水肿/CHF骨质丢失,生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b无低血糖体重减轻恶心/呕吐,生活方式干预+二甲双胍+吡咯列酮+磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,第一步,第二步,第三步,首选：充分验证的核心治疗,次选：尚未充分验证的治疗,a：除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物b：关于安全性方面缺乏足够的临床资料,David M.Nathan et al.Diabetes Care 2009;32:193-203,2007版中国2型糖尿病防治指南,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者
6、之一）、-糖苷酶抑制剂,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂,超重/肥胖患者 BMI24kg/m2,非超重患者BMI24kg/m2,加用胰岛素,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,磺脲类是降糖疗效最强的口服药之一,从口服降糖药的降糖疗效来看：磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一,口服降糖药降糖作用比较,David M.Nathan et al.Diabetes Care 2008;31(1):173-5.,目录,胰岛素缺乏糖尿病发生的关键环节共识/指南明确磺脲类药物
7、地位磺脲类药物疑问解答及新一代的磺脲类格列美脲（亚莫利）临床应用,磺脲类药物的疑问？,？,磺脲类并不增加胰岛功能衰竭,UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.,磺脲,饮食,双胍,肥胖病人,n=110,n=511,非肥胖病人,细胞功能(%),0,25,50,75,100,n=159,n=376,UKPDS 16,6-年随访,磺脲类降糖药并未加速胰岛功能的衰竭,P0.0001,（年）,（年）,磺脲类药物延缓细胞功能衰退,罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%,P=0.67,0,1,2,3,4,5,时间(年),0
8、,60,100,80,70,90,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,-细胞功能(%,HOMA 分析),Adapted from Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:24272443.,磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效,UKPDS 49研究肥胖患者9年随访结果,NS,A1C 7.0%的患者比例(%),11,24,13,P0.001,0,10,20,30,饮食,磺脲,双胍,Turner RC,et al.JAMA.1999;281(21):2005-12.,二甲双胍+亚莫利有利于胰岛细胞的保护,亚莫利并不加速胰岛细胞的衰竭，而且还有利于胰岛细胞保护,Bermu dez
9、-Pirela VJ.,et al.American Journal of Therapeutics 2007;14(2):194-202.,*,*P 0.01,新一代磺脲类增加低血糖风险小,磺脲类药物强化治疗组严重低血糖发生率很低,UKPDS及ADVANCE研究结果均显示：严重低血糖发生率极低。,亚莫利低血糖风险明显低于格列本脲,1.Dills DG,et al.Horm Metab Res 1996;28(9):426-92.Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,治疗一年,3倍,亚莫利低血糖发生率与二甲双胍相当,研究设
10、计：单盲、对照的多国研究中研究对象：285名既往口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患儿研究分组：随机接受亚莫利 1-8mg qd或二甲双胍500-1000mg bid研究时间：24周,Gottschalk M,et al.Diabetes Care 2007;30(4):790-4,新一代磺脲类对心血管事件发生低,ADVANCE:磺脲类强化治疗不增加死亡率和大血管病变风险,Advance Collaborative Group.New Engl.J.Med.2008;358:2572.,全因死亡,大血管病变,UKPDS10年随访：磺脲类药物强化治疗降低并发症及死亡风险,任何糖尿病相关终点,
11、心肌梗死,微血管并发症,全因死亡率,Holman RR,et al.10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes.The new England Journal of Medicine.2008;359(15):1577-89.,亚莫利双重作用机制新一代磺脲类药物,双重作用机制：生理性促进胰岛素分泌+独特胰外作用与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点不同,杨文英.中华内分泌代谢杂志2004年8月第20卷第4期,亚莫利 独特结合位点,Kramer W,et al.Diabetes Res Cl
12、in Pract.1995;28 Suppl:S67-80.,Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-77,亚莫利与结合受体的解离速度比格列本脲快 8-9倍,亚莫利与受体的结合速度比格列本脲快 2.5-3 倍,结合的 3H 磺脲类(%),结合的 3H磺脲类(最大%),3H磺脲类与-细胞的解离动力学,亚莫利与受体快速结合、迅速解离,迅速解离、低血糖少,3H磺脲类与-细胞的结合动力学,快速结合、快速起效,亚莫利生理性促胰岛素分泌,亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra,et al.Ac
13、ta Diabetol 2000;37(3):139-41,格列本脲不增加第一相胰岛素分泌,对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄糖钳夹试验，测定血糖 8mmol/L时第一相(010分钟)和第二相(30120分钟)胰岛素分泌的水平。,Ligtenberg JJ,etal.Eur J Clin Invest.1997;27(8):685-9,P0.03;P0.01,亚莫利同时促进、相的胰岛素分泌,基 线 相 相 剩余作用200 min 19 min 820 min 2140 min,免疫反应胰岛素(U/mL),血糖从5 到 8.33 mmol/L(90
14、 到 150 mg/dL)中度上升,稳定的 5 mmol/L(90 mg/dL)葡萄糖,70 M 格列美脲输注,20,0,20,40,Gregorio F,et al.Acta Diabetol.1996;33(1):25-9,亚莫利促进、相的胰岛素分泌,Diabetes Care.2002;25:1607-11,11例肥胖的2型糖尿病患者入选，治疗前停用磺脲药2周，在基线和格列美脲治疗4个月时进行高葡萄糖钳夹试验,临床研究,P=0.04,P=0.02,亚莫利生理性促胰岛素分泌的临床启示,Muller G,et al.Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-
15、77.Sonnenberg et al.Ann Pharmacother.1997;31:671-6,与其它磺脲不同，亚莫利与磺脲类受体的 65 kDa 亚单位相结合不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性亚莫利与受体呈“开-关”式的结合与解离快速结合，快速起效迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌快速降低餐后血糖,亚莫利独特的胰外作用,亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。,Meller,et al.Molecular Medicine 2000;6(11):907-
16、33,亚莫利胰外作用增加脂肪细胞膜上GLUT4的数量,亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达,增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取,Meller,et al.Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.,亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗,一项多中心、随机、对照临床研究纳入172例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者，随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月,Inukai K,et al.Diabetes Research and Clinical Practice,
17、2005;68:250257.,亚莫利较传统磺脲类节约内源性胰岛素,随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/）随机分组：格列美脲 1 mg qd（524例）；格列苯脲组 2.5 mg qd（520例）,Draeger KE,et al.Horm Metab Res 1996;28(9):419-25.,目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗作用设计:安慰剂对照;双盲;随机;交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/kg/m
18、in);以生长抑素抑制自身胰岛素分泌,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al.Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同胰岛素水平下，亚莫利组葡萄糖滴注浓度更高，说明：亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结果:,*,*,葡萄糖滴注率mgkg-1min-1,*P.025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,亚莫利单药治疗，全面降低血糖,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究纳入249例饮食控制血糖不
19、佳的2型糖尿病患者(FPG 151-300 mg/dl)随机接受格列美脲(123例)或安慰剂（126例）持续治疗12周,David S.Schade,MD et al.J Clin Pharm 1998;38:636-41.,亚莫利强效降糖,与格列本脲相当,多中心、随机双盲、平行对照研究 577例既往接受磺脲类药或饮食治疗后血糖控制不佳(FBG 8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者 随机接受亚莫利（289例）或格列本脲（288例）治疗年,Horm Metab Res 1996;28(9):426-9,亚莫利有效降低空腹血糖和餐后血糖,一项为期8周、非干预性研究共22045例患者接受格
20、列美脲治疗，对研究期间的剂量、HbA1c、不良事件及失访情况进行分析,MICHAEL Herrmann.et al.Diabetes Res Clin Pract.2000;50(suppl):S346-8.,亚莫利对于新诊断或二甲双胍失效患者疗效明显,A1C值(%),Scholz GH et al.Diabetes und Stoffwechsel 2004;13:163.P-349,德国观察性研究，为期6个月，纳入2,257的2型糖尿病患者，患者基线治疗方案:45%的患者为生活方式干预，45%的患者为二甲双胍治疗.研究期间加上亚莫利。4%为从未采用过药物治疗的患者，6%患者为非二甲双胍口服
21、药治疗,亚莫利联合二甲双胍降糖疗效更出色,一项随机、对照研究纳入70例病程不超过10年，未接受治疗或磺脲类单药治疗不佳的患者随机分组,治疗10周,Bermdez-Pirela VJ,et al.Am J Ther.2007;14(2):194-202,-40.5,-51.8*,-33.7,-42.9,-55,-39.8,-33.6,-39.8,-36.8,-80,-60,-40,-20,0,自基线的变化率（%）,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,联合亚莫利组与其他2组相比：*P0.05,二甲双胍1500mg+生活方式干预,二甲双胍1500mg+亚莫利 0.5mg+生活方式干预,生活方式干预,与二
22、甲双胍联合，亚莫利降糖疗效优于格列苯脲且低血糖更少,一项随机、双盲、多中心临床试验研究纳入了152例接受二甲双胍或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分组接受亚莫利1mg+二甲双胍500mg或格列苯脲5mg+二甲双胍500mg治疗1年,Gonzlez-Ortiz M,et al.J Diabetes Complications.2008 Oct 10.Epub ahead of print,0,10,20,30,40,50,治疗12个月的达标患者,比例（%）,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c 7%,7.2 mmol/L 10.0 mmol/L,P0.05,
23、P0.05,P0.05,格列苯脲+二甲双胍(n=76),亚莫利+二甲双胍(n=76),轻/中度低血糖事件,发生率（%）,时期,-,季度,处方量(患者人数),严重低血糖事件*,亚莫利长期治疗：严重低血糖发生危险低,Holstein et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,前瞻性，以人群为基础的研究;在19972000年的四年期间，收集了德国东威斯特伐利亚地区共30768例在急诊室就诊患者的血糖资料，同时分析该地区亚莫利和格列本脲的处方频率；严重低血糖定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖2.8mmol/L的事件,对心血管系统的影响
24、很小,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,磺脲类药物受体存在的部位,一些磺脲类不为心脏或胰腺 KATP 通道选择,Pancreas,SFU,SUR2A,Kir6.2,负责 K+流动,SFU,SUR1,Kir6.2,68%同一性,KATP 通道,磺脲类受体(SUR2A,SUR1)和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺细胞分泌
25、胰岛素的关键,不同组织的特异性,心梗面积较小。与KATP 通道的开放有关,缺血预适应现象(IP),Murry et al.Circ 1986,缺血预适应(IP)是一种强大的能保护心脏免遭致死性缺血刺激的内生机制。当心脏的KATP 通道在心肌轻度缺血短暂发生时自动开放，IP启动。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,Klepzig et al.,Eur Heart J,1999;20:439.,%平均ST段变化,0,50,100,150,安慰剂组,亚莫利,格列本脲,用药前(基线值),用药后,P,=0.01,P,=NS,P,=0.049,亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心
26、，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,真正的一天一次,亚莫利新诊断T2DM的用药方案,3mg,7.5mg,2mg,4mg,格列吡嗪,5mg,5mg,7.5mg,10mg,10mg,格列本脲,格列齐特 MR,60mg,90mg,120 mg,亚莫利,亚莫利一天一次与每天二次的降糖疗效相同,安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次(BID)6 mg 亚莫利，每天1次(QD),血糖(mg/dl),08.00进餐,12.00进餐,18.00进餐,Sonnenberg GE,et al.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76,中国T2DM患者以胰岛素分泌缺陷为主，胰岛素促泌剂更适合中国患者格列美脲双管齐下，足量达标双重作用机制，更多获益单药治疗可全面控制FPG和PPG低血糖和心血管风险更小,总 结,
