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1、第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,四环素类一、基本结构：,不同品种为环上5、6、7 位上取代基团不同,二、分 类,天然:四环素（tetracycline）4次/d 土霉素（terramycin）4次/d 金霉素（aureomycin）外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d,半合成:多西环素（doxycycline，强力霉素）12次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d,三、抗菌机制（快效抑菌药）,1.抑制蛋白质合成
2、：与核糖体 30s亚基结合，阻止aa-tRNA 进入A位。2.细胞膜通透性增加,核酸、蛋白外漏。,抗菌活性：米诺环素 多西环素美他环素地美环素 四环素 土霉素,四、抗菌谱（广谱）,G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌 G-菌：脑膜炎奈瑟菌、大肠杆、痢疾杆、肺炎 杆、流感杆、布氏杆菌四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核,五、耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他环素 仍敏感）,耐药性,1、产生核糖体保护蛋白2、外膜孔蛋白减少3、药物外排
3、增多4、产生灭活酶,六、临床应用,四体感染,立克次体：斑疹伤寒、Q热、恙虫病（多为首选）衣原体：鹦鹉热、沙眼、性病淋巴肉芽肿，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2.细菌性感染 G-菌：鼠疫、布鲁菌、霍乱、幽门杆菌G+菌：不及青霉素;,3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,七、不良反应,胃肠道反应 刺激所致，恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,a.停广谱 b.
4、抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌：万古、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠期、哺乳期8岁以内的儿童,肝、肾毒性过敏反应,半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,口服基本不受食物及金属离子影响,t长，多西20 h，米诺14 h 抗菌作用强:且对天然类耐药者仍敏感 应用:敏感菌感染。米诺环素穿透性好不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应，与剂量大小有关（300400mg/d时易发生）,氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）,药 动 学,
5、吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合失活。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，阻止肽链延伸。,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G-菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效,临床应用,伤寒、副伤寒：（氧
6、氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、氨苄、阿莫西林、三代头孢）耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、泌尿道感染、脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热、恙虫病）4.局部应用：眼内炎及全眼球炎、沙眼、结膜炎,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1.抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,2.灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP，苍 白、发绀。出现症状后约40%患者在 2-3天内死 亡。新生儿、早产儿禁用。,3.其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、中毒性精神病（大剂量）,为肝药酶抑制药,
