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1、,白细胞介素-21研究进展,主要内容：,一、摘要二、关键词三、正文 1、引言 2、IL-21的分子结构和基因 3、IL-21的生物学活性 4、IL-21与相关性疾病 5、展望四、参考文献,一、摘要,讲述了白细胞介素-21(IL-21）主要由活化的CD4+T细胞分泌，并且与IL-2、IL-15、IL-4等细胞因子具有高度同源性。并且IL-21的受体广泛分布在脾、胸腺、淋巴结等器官和组织，可调控细胞：T细胞、B细胞增殖，增强自然杀伤（NK）细胞等的活性。并促进机体由先天性免疫向适应性免疫的转变。,二、关键词,三、正文,白细胞介素-21（IL-21）由活化的CD+4T细胞合成，包括133个氨基酸残基
2、和4个螺旋结构，与IL-2、IL-15同为细胞因子受体c家族的单链蛋白质。IL-21生物学效应:IL-21对不同阶段的B、T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞均起作用，在特定的刺激物存在时，可促进B、T淋巴细胞和NK等细胞增殖。近年的研究表明，IL-21及其受体可帮助NK细胞发挥抗肿瘤作用。,1、引言,2、IL-21的分子结构和基因,IL-21基因定位于人染色体4q26-q27，与IL-2、IL-15在同一染色体上，距IL-2基因大约180 kb，距IL-15则较远。所含的核苷酸编码位点。成熟的IL-21含有四螺旋族细胞因子结构域，与IL-2、IL-4、IL-15具有较高的同源性。有证据表明IL-
3、21与IL-15是结构上最相近的细胞因子。并且机体在正常情况下，IL-21的表达量很少，在模拟T细胞活化的条件下可诱导IL-21的高水平表达。,3、IL-21的生物学活性,3.1 对T细胞的作用,IL-21能明显增强抗CD3mAb诱导的T细胞增殖，并增加CD8+T细胞的活化、增殖和效应功能，但在不同T细胞亚群或在不同状态下IL-21的反应不一致。研究报道，IL-21可促进抗CD3抗体活化的胸腺细胞、成熟外周血T细胞的增殖，在无抗CD3抗体的刺激下，IL-21与IL-2、IL-15、IL-7协同作用可促使外周血T细胞增殖；IL-21能影响T细胞初次免疫应答及效应T细胞的功能，在再次免疫应答过程中
4、，IL-21单独作用或者与IL-2、IL-15协同作用可增强细胞毒性T细胞的胞毒活性并促其分泌IFN-，IFN-可上调肿瘤细胞表面MHCI类分子的表达，增强对杀伤细胞的敏感性，同时IL-21也能拮抗IL-15介导的CD44hiCD8+记忆T细胞的增殖，并抑制记忆T细胞表面的一些受体复合物(如IL-2、IL-15、IFN-受体)的表达。,3.2 对B淋巴细胞的作用,单用IL-21不能使静止期B细胞发生增殖，当IL-21与抗CD40抗体协同作用时，可刺激B细胞的增殖。IL-21能恢复过高的嗜酸性粒细胞数量，而且抑制其向组织的浸润，因而可用于治疗IgE依赖的变应性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎等，但其具
5、体机制仍未清楚。IL-21可以通过下调Bcl-2和Bcl-X的表达来诱导初始B细胞的凋亡，参与活化B淋巴细胞的自稳调节，并且IL-4、LPS和抗CD40的抗体不能逆转IL-21的这种作用。,3.3 对NK细胞的作用,NK细胞是机体天然免疫的重要效应细胞，IL-21对NK细胞具有促进NK细胞的活化增殖，上调NK的细胞毒活性的功能，并能诱导杀伤细胞产生IFN（干扰素）等多种细胞因子。其主要功能是诱导骨髓祖细胞来源的NK细胞的增殖和分化，增加NK的细胞毒功能，促进其分泌颗粒酶和穿孔素。IL-21能明显抑制黑色素瘤、结肠癌和纤维肉瘤肿瘤细胞的增殖，其作用机制可能主要是通过增强NK细胞的细胞溶解作用而起
6、效。,3.4 对树突状细胞(DC)的作用,DC是一类专职性抗原呈递细胞，机体启动免疫反应不仅要有抗原和淋巴细胞，还必须要有抗原递呈功能的辅佐细胞存在，其中功能最强的是DC。IL-21能抑制DC的功能成熟和抗原递呈，对DC的功能发挥起重要作用。通过实验验证了：对于DC的活化，IL-21是一种抑制因子，而IL-15是一种有效的刺激剂，两者在DC诱导的免疫反应和调控方面具有重要作用。,3.5 调节免疫球蛋白的产生,IL-21和IL-4在体内可以调节B细胞功能，现经研究证明缺乏IL-21R表达的小鼠淋巴细胞可以正常生长，但在接触抗原后IgE生成增多，而IgG1生成减少，缺乏IL-21R与IL-4则出现
7、明显的异常球蛋白血症的典型症状。在免疫应答时体内注射IL-21可以下调IgE的生成，IL-21可以在转录水平上直接抑制IL-4诱导的B细胞产生的IgE水平16。,IL-21能增强效应T细胞和活化NK细胞的功能，而T细胞介导的细胞免疫和NK细胞介导的天然免疫在机体抗肿瘤免疫效应中起主要作用。但IL-2应用的剂量大小对使用者具有毒副作用。IL-21是由激活的CD+4T淋巴细胞分泌的，可增强NK细胞的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞的增殖。Gang等利用重组DNA质粒转化技术，使动物模型的血液内IL-21处于高剂量浓度水平，结果发现IL-21能明显抑制黑色素瘤、结肠癌和纤维肉瘤肿瘤细胞的增殖。虽然T淋巴细胞
8、不直接抗肿瘤，但是CD+8T淋巴细胞的存在能提高IL-21的抗肿瘤作用。研究还发现IL-21和IL-15协同刺激，可促进NK细胞从骨髓祖细胞中分化增殖和增强NK细胞对靶细胞的细胞溶解作用。可见，IL-21有望成为临床一个重要的肿瘤治疗药物。,4、IL-21与相关性疾病,4.1 IL-21与肿瘤,4.2 IL-21与炎症性肠病,炎症性肠病(inflammatory boweldisease，IBD)是主要以肠道炎症和肠黏膜损伤为特征的疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。T细胞介导的免疫反应在IBD组织破坏的发病机制中发挥着重要作用，其衍生的细胞因子IL-21能刺激人类的成纤维细胞合
9、成分泌一些酶，这种酶能直接降解黏膜，促进消化道组织的破坏。有学者研究报道，在消化道IL-21能调节除增强Thl细胞免疫反应外的其他的炎症路；这些均表明IL-21是IBD的一种致炎因子，在UC和CD的慢性炎症中起调节作用。,4.3 IL-21与原发性干燥综合症,原发性干燥综合症(pSS)是一种主要累及外分泌腺体尤以唾液腺和泪腺为主的自身免疫性疾病。多数pSS患者体内存在着高免疫球蛋白血症。pSS患者血清IL-21水平显著高于正常人水平，且与2球蛋白、ESR呈明显正相关，特别是自身抗体阳性组血清IL-21水平显著高于阴性对照组。表明IL-21在pSS患者体内是促进B细胞增殖的，并在调节免疫球蛋白的
10、产生过程中起重要作用。,系统性红斑狼疮(SLE)是同时涉及T、B淋巴细胞过渡活化的自身免疫性疾病。两种细胞的功能异常导致了SLE患者体内多种免疫指标及功能异常,在SLE的发生发展中具有重要意义。Mitoma等观察SLE患者和正常人外周血B淋巴细胞IL-21R的表达情况发现:IL-21R的表达在SLE患者较正常人显著降低,SLE肾脏受累和抗双链DNA滴度增高与IL-21R的表达降低有关。,4.4 IL-21与系统性红斑狼疮,4.5 IL-21与艾滋病,艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引起的一种病死率极高的疾病。患者体内CD4+T淋巴细胞被大量破坏，丧失辅助B淋巴细胞分化的能
11、力，致细胞免疫和体液免疫功能异常。测得有27例AIDS患者和27例艾滋病毒阴性的健康人的血清IL-21的水平，发现AIDS患者较正常人明显降低，血清IL-21的水平与CD4+T淋巴细胞计数有显著相关性。作者认为血清IL-21水平可以作为艾滋病毒感染进展程度和抗逆转录病毒疗法的反应的一个重要的免疫学参数。,4.6 IL-21与X-连锁重症联合免疫缺陷病(XSCID),XSCID发病机制是由于IL-2Rc链基因发生突变，患者表现为外周T细胞和NK细胞数量减少，B细胞数量正常但对抗原和有丝分裂原刺激无增生反应，出生6个月内反复放生多种病原微生物的感染。有人利用动物实验表明XSCID发病与IL-21功
12、能异常有关，IL-21R的c链功能异常可能诱导XSCID的发生。,4.7 IL-21与移植排斥反应有关,Groot-Kruseman等研究发现在心脏移植的患者体内，IL-21 mRNA表达水平在急性排斥期明显上调，表明IL-21在同种异型的移植排斥反应中发挥重要作用。可能的过程是:IL-21能增强NK细胞的杀伤活性，从而导致心肌细胞溶解。,5、展望,IL-21是一种具有多种生物学功能的重要免疫调节因子,能调节B细胞的增生,促进T细胞、NK细胞的增殖、分化并能提高NK细胞杀伤活性,可以调节免疫球蛋白的生成,IL-21R受体具有重要的信号传导功能。现已证实IL-21与XSCID、移植排斥反应密切相关,并具有抗肿瘤作用。尽管它在有些相关疾病中的确切发病机制尚有待于进一步阐明,但随着其与临床疾病之间关系研究的不断深入,IL-21有希望成为在自身免疫性疾病、免疫缺陷病、IgE依赖性的变态反应性疾病和肿瘤等的治疗领域中的一个新的有力工具、其单独或联合运用于临床疾病方面的免疫治疗将指日可待。,Thank you!,
