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1、肺癌化疗进展,综述,肺癌是一种极易出现全身多脏器转移的恶性肿瘤，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、化疗、放疗为主的多学科治疗），提高多学科治疗中的手术切除率，减少术后复发和远道转移，这是降低肺癌死亡率，,提高长期生存的重要措施，而要提高肺癌的长期生存率则必须根据肺癌的病理和生物学特性，对不同类型、分期的肺癌采用先进、有效、合理的优化多学科治疗方法，才有可能取得最好的治疗效果，从总体上提高肺癌的长期生存率。,化疗作为肺癌多学科治疗中的一个重要环节，在控制局部病灶发展，尤其是在消除肺癌的微转移灶，控制中晚期肺癌的远道转移方面具有不可替代的作用，作为多学科治疗中的一个主要组成部
2、分，全身化疗具体到每一个肺癌病人，,则要根据病人的诊断时的准确分期、病理类型、肿瘤分子生物学行为结合化疗药物代药动力学合理地安排联合化疗方案、化疗剂量以及在多学科治疗中的次序、疗程，争取取得最佳的治疗效果。,一、化疗在非小细胞肺癌中的应用。,对NSCLC有效的化疗方案很多，但总的疗效不如SCLC，有效率一般在20%40%，大多需要应用造血刺激因子。NSCLC化疗能达到CR（完全缓解）的病人较少，不能通过化疗取得根治，需要配合其他治疗手段如放疗或手术。,1期NSCLC：,包括肺癌分期中T1N0M0和T2N0M0二组病人，治疗选手术，期肺癌术后5年生存率达65-83%，多数研究认为术后是否采用辅助
3、化疗对肺癌生存率影响不大，部分研究认为术后采用免疫治疗，如干扰素，IL-2有延长生存期的作用。,据上海市胸科医院对24例I期NSCLC随机对照治疗结果的分析，I期肺癌术后采用干扰素（100300）万单位/次，每周二次，或加IL-2（1050）万单位/次，每周二次6个月，一、二、三年生存率分别为97%、93.9%、90.3%，明显优于术后加放疗组，后者分别为93.5%、78.1%、76.2%。,就目前研究结果I 期NSCLC术后以提高机体免疫功能，采用免疫治疗为宜，采用全身化疗既不能提高病人的生存期又不利于病人生活质量的提高。而对腺癌T2N0M0有ras、p53突变的患者采用适当的化疗似更为安全
4、。,2期NSCLC的术后化疗,期NSCLC包括T1-2组中的N1病灶，临床上仍认为是较局限的肺癌，治疗应首选手术。,上世纪60年代至80年代初期，采用不含铂类的术后辅助化疗，与术后不化疗者相比并未能改善术后生存期，而在80年代后采用含有铂类的术后联合化疗方案，如MAP（MMC+ADM+DDP）等方案能够改善五年生存率。,因此，对手术切除“彻底”的病人目前普遍认为术后以给予46个疗程的化疗为宜。而对术后切（残）端阳性的病人则应在术后首先给予局部放疗或支气管腔内装置放疗结合外照射放疗，然后再辅以全身化疗。对病灶切除不完全的病人，术后首先采用放疗或在全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗，而后辅以化疗
5、，疗程以4个疗程为宜。,3期NSCLC化疗新辅助化疗。,期肺癌包括一组病变非常复杂的病人，手术效果不佳，有些为不可手术的病人，对该组病人的治疗今年来有新的认识，即新辅助化疗。,新辅助化疗由1981年Skarin Frei首次提出，为期NSCLC多学科治疗开创了新途径。新辅助化疗的含义是：在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗，也有解释为局部治疗前的全身治疗。,原因如下：新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷，使随后进行的局部（手术）治疗要有可能获得成功。新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗却不能控制的病灶。通过术前减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程2中的血源播
6、散和局部种植的发生率。动物实验证实：术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率。,新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能对随后的治疗提供指导性的指标（如分期、耐药、预后等相关指标）。对新辅助治疗有效的病例，由于病灶的缩小，能够使手术范围相对缩小，有利于在手术中最大保留正常肺组织的原则。,多数研究材料证实：以DDP为主的化疗方案能够潜在的改变期NSCLC的自然病史，缩小病期，新辅助化疗后有821%的手术后病理获组织学完全缓解率，部分病人获得3年及5年生存率，反映出新辅助化疗对期NSCLC的治疗具有可取之处，利大于弊。具体常用化疗方案见下。,对NSCLC有效的常用化疗方案(一
7、线方案),对NSCLC有效的常用化疗方案(二线方案),4进展期B NSCLC所选择的最佳支持、化疗方案。,对晚期肺癌是否采用化疗？何种情况下采用化疗？采用化疗对提高生存率是否真正有效？这些问题一直是临床医师所担忧的。近10余年来，由于新的有效的抗癌药物的不断问世，以及部分临床随机对照研究结果，使人们对晚期肺癌化疗的作用被逐步认识。,近年来有多个临床Meta Analysis（荟萃分析1190例）报告提示：晚期肺癌采用以DDP为主的联合化疗与最佳支持治疗相比，降低死亡风险27%，提高一年生存率10%，提高中位生存期6周，并且能提高生活质量。新药泰素及泰素帝对期NSCLC有效率可达12%38%，一
8、年生存率达3353%，较其他单药化疗有疗效及生存期长。,晚期NSCLC的化疗:目前多采用铂类加常用新药健择（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲长春花碱(NVB)为主的联合化疗方案,常用化疗方案为二药联合方案有:TC(泰素+卡铂)、GP（键择+顺铂）、VP（去长春花碱+顺铂）及GP（健择+泰素）；,二、化疗在小细胞肺癌中的作用。,1、SCLC的化疗,小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的1020%，它的肿瘤倍增时间（TD）最短仅75.9天，恶性程度高、转移快，生长迅速，预后极差，但对化疗和放疗最敏感，现被公认是一种全身性疾病，治疗以全身治疗（联
9、合化疗）为主。,目前对SCLC有效的化疗方案一般有效率在50%以上，需要根据患者心、肝、骨髓等功能状态选用合适的化疗方案。标准方案包括PE、CE、CAE、和CAV交替，均为46周期。含有铂类衍生物的化疗方案似乎优于其他方案。多主张序贯应用互不交叉耐药的23种方案，以减少耐药的机会。如CE-CAP交替方案有效率可达80%，病人一般耐受性良好。且应注意应用能通过血脑屏障的药物，以减少颅内转移的机会。,近年来由于化疗药物、方案、方法的不断创新，以化疗为主的多学科治疗在SCLC中取得了较大的进展，长期生存率较以往有较大的提高，局限期5年生存率达2450%，SCLC已被列为潜在可治愈的恶性肿瘤。,总结S
10、CLC多种治疗方法，其中现有资料患者得以长期生存的因素有以下几方面：SCLC长期生存与放疗开始的选择时间相关，较早开始放疗者生存期长。EP方案，尤其是DDP的应用是生存率提高的主要因素。以DDP为主的联合化疗是提高长期生存率的主要措施。化疗新药物：Taxal、Docetaxtel、GEM、CPT-11等药物将在提高小细胞肺癌长期生存中将占一定地位。,SCLC虽然对化疗敏感，但由于癌细胞群中异质性存在及肿瘤细胞本身生物学特性，肿瘤内存在一定数量的耐药细胞株，在化疗过程中也会出现获得性耐药。如采用多个具有不同作用点的化疗药物治疗耐药细胞株，就有可能预防或减少新耐药细胞株的发生，因而SCLC要联合化
11、疗。,SCLC化疗药物选择的原则：单药化疗药物的疗效应达到30%为宜；考虑联合用药的相互协同作用，缓解率高；各种药物的主要毒副作用不重叠；考虑各种药物的作用机制，符合药代动力学。,在目前化疗药物有效率不断提高的情况下，评价短期SCLC的缓解率已非SCLC治疗的有效指标，疗效的判断要应着重于长期生存率。目前研究结果提示：SCLC的化疗疗程应以46个疗程为宜。,表、SCLC常用单剂化疗药物的临床应用,表、SCLC化疗新药单药疗效介绍,对SCLC有效的常用化疗方案（一线方案）,SCLC有效的常用化疗方案（二线方案）,SCLC有效的常用化疗方案（二线方案）,高剂量化疗和外周血干细胞移植支持（PBPCT
12、S）：SCLC属化疗敏感肿瘤之一，故SCLC也是高剂量化疗+外周血干细胞移植的适应症之一。,2、SCLC化疗的研究前沿：,外周血干细胞移植技术的成功，并在血液病治疗中获得较好的疗效，为实体瘤如：乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、睾丸癌，包括SCLC高剂量化疗提供了可借鉴的经验。近年SCLC今年已进行了初步的临床应用，取得了一些经验，但高剂量化疗联合外周血干细胞移植支持应采用多少疗程、最佳应用时机等仍有待于进一步的研究。,SCLC对化疗疗效好，但化疗缓解时间短，约有半数以上的患者经过多次治疗后病灶复发，或出现新的病灶，成为“复治”患者，对这部分病人目前仍无很好的治疗方法，治疗的再缓解率低，治疗应考虑既往化
13、疗药物的使用情况。,3、小细胞肺癌的复治治疗,美国NCCN指南:如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；,肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案,如EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16）等。据一项最近的研究：TAX+CBP对复治的SCLC的化疗缓解率为74%，中位生存期为31周，一年生存率为9%。,附：抗肿瘤药物简介,目前常用的抗肿瘤药物约60种。根据药物结构和来源分为：烷
14、化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和杂类6大类。,根据细胞动力学，分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物。前者对细胞周期增殖的细胞或休止期G0细胞均有作用，各种烷化剂，抗肿瘤抗生素以及顺铂等属此类；后者选择性作用于细胞周期的某一时相如S期或M期，各种抗代谢药、植物药多属此类。,根据对生物大分子的作用机制，分为：影响核酸合成的药物，以抗代谢类药为主。影响DNA大分子的作用的药物，使DNA复制障碍，如烷化剂、顺铂、丝裂霉素等。影响转录过程，阻止RNA合成。如放线菌素D可嵌入DNA，干扰转录过程，抑制RNA的合成。干扰蛋白质合成的药物。如影响微管蛋白形成的长春新碱类和紫杉醇等。改变机体激素平
15、衡而抑制肿瘤，主要作用于激素相关的肿瘤。,以下介绍几种肺癌化疗的常用药和新药,异环磷酰胺：IFO、烷化剂（又称烃化剂，又叫细胞毒素，具有活泼的烷化基团，能与核酸和蛋白质的亲核基团等进行烷基化作用，烷化后DNA被切断和缺失，从而使细胞代谢和复制受阻，导致细胞死亡。烷化剂为细胞周期非特异性药物。）,美司钠（硫乙磺酸钠、美安）：Mesna 异环磷酰胺和环磷酰胺在体内代谢后的主要产物是丙烯醛，是较强的泌尿道毒性物质，而本品与丙烯醛作用形成相对稳定、对膀胱无毒的缩合物，还能预防膀胱肿瘤，保护肾脏，预防CTX引起的急性致死和组织损伤，还可预防顺铂对肾脏的毒性。是异环磷酰胺和环磷酰胺药物引起泌尿系中毒的保护
16、性药物，特别是用于出血性膀胱炎的防治。,吉西他滨（健择）：Gemcitabine：抗代谢类药物，为阿糖胞苷衍生物，对各种肿瘤细胞有明显的细胞毒活性，其作用具有细胞周期特异性，主要作用于DNA合成期，即S期细胞，在一定的条件下，可以阻止GI期向S期的进展。,多柔比星（14羟柔红霉素、阿霉素）：ADM，抗肿瘤抗生素。,拓扑替康：Topotecan 抗肿瘤植物药，为半合成喜树碱衍生物，具有抑制拓扑异构酶I活性作用。伊立替康：Campto 抗肿瘤植物药，能 特异性抑制DNA拓扑异构酶I。,高三尖杉酯碱：抗肿瘤植物药，能干扰核糖核蛋白体功能，抑制真核细胞蛋白质合成的始动阶段，对细胞有丝分裂也有抑制作用。,*长春碱（长春花碱）：VLB 能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。高浓度促进微管聚合，形成类结晶；低浓度下抑制微管装配，使微管解聚，为细胞周期特异性药物。*长春新碱：VCR*长春地辛：VDS 作用与长春花碱相似，作用强度为长春花碱的310倍。*长春瑞宾：（去甲长春花碱、诺威本）、NVB、Nevelbine。作用与长春花碱相似。,*紫杉醇（泰素）：Taxol：促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，阻止正常有丝分裂的纺锤体形成，使细胞停止于G2期和M期，导致细胞死亡。*泰素帝（多西他赛、多西紫杉醇）,到此结束，谢谢！,
