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1、血脂异常和脂蛋白异常血症,内科学教研室,一 基本概念（一）血脂：指血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。（二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。（三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,血浆脂蛋白的分类,超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。,电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移
2、率比较以判断其部位。,分离方法,超速离心法：,乳糜微粒（chylomicron,CM）,极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）,中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）,低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）,高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL,脂蛋白（a）lipoprotein(a),Lp(a),乳糜微粒、前-、和 四条脂蛋白区带,电泳法,（二）血浆脂蛋白的组成与结构,组成：,蛋白质、甘油三酯、磷脂（phospholipid，PL
3、）、游离胆固醇（free cholesterol，FC）及胆固醇酯（cholesterol ester，CE）等成分组成。,结构：,大致为球形颗粒，由两大部分组成，即疏水性的内核和亲水性的外壳（图10-1）。内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中，载脂蛋白是兼性化合物，它的疏水部分掩蔽在脂蛋白中，而亲水部分突出于脂蛋白颗粒的表面。,血浆脂蛋白分类示意图,二有关载脂蛋白的构成与代谢，血脂的代谢（一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。核心主要为甘油三酯和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性酶可透过表层进入内层起作用。其代谢途径：外源性饮
4、食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜微粒及代谢的过程；内源性由肝合成的VLDL转变为IDL和LDL及LDL被肝和其它器官代谢的过程。,乳糜微粒(CM)：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后迅速被代谢，半衰期约5-15分钟，因颗粒较大，不能进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后1214小时血浆无乳糜微粒。极低密度脂蛋白(VLDL)：主要在肝合成，其次是小肠。主要含内源性甘油三酯。主要功能将内源性甘油三酯运送至肝外组织；是低密度脂蛋白的主要前体物质。半衰期612 小时，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不断水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病的危险因素。,3 低密度脂蛋白
5、(LDL)：是极低密度脂蛋白的降解产物，主要含内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。主要作用将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高与心血管病患病率和病死率升高有关。其中最小而密LDL3（sLDL）对受体亲和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留时间长不易从血中清除，半衰期较其它亚型长，且易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉粥样硬化作用。4 高密度脂蛋白(HDL)：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。主要作用胆固醇的逆转运，即将肝外组织中的胆固醇转运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。5 脂蛋白(A
6、po)小（a）Lp(a)其脂质成分与LDL相似，其浓度升高可能是独立的危险因素。,（二）血脂 1胆固醇(TC)来源:外源性食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路:构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。2甘油三酯(TG)来源:外源性从肠道吸收。内源性主要由小肠和肝合成。去路:血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，,三 脂蛋白异常血症的分类（一）表型分类 型 家族性高乳糜血症，外源性甘
7、油三酯明升高；型 家族性高胆固醇血症（A型胆固醇增高，甘油三酯正常LDL增高；B型胆固醇和甘油三酯都升高LDL.VLDL均增高）；型 家族性异常脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均明显升高（CM残粒及 VLDL均增高）；型 高前脂蛋白血症（VLDL增高），甘油三酯明显升高，胆固醇正常或偏高；型 混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯及胆固醇均升高，以甘油三酯明显升高为主。B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)为B型，否则为型。型和型临床常见。,脂蛋白异常血症表型分类（WHO，1970）,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇。,(二)临床分型 1高胆固醇血症 2高甘
8、油三酯血症 3混合型高脂血症4低高密度脂蛋白血症,（二）按是否继发于全身系统性疾病分类 1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引起血脂异常，往往由于遗传因素或后天环境因素、生活方式不良所致。2继发性：常见是 糖尿病 常表现为型高甘油三酯血症，餐后尤明显，HDL下降。甲减 常表现为A或B。肾病。药物性 降压药 如阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TGTC；长期大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使血浆TG升高。其它肝胆糸统疾病、胰腺炎、长期过量饮酒等。,（三）基因分类,遗传基因缺陷，由基因缺陷常多有具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族脂蛋白血症。,四 血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（一）总
9、胆固醇 与冠心病的发病呈正相关，血清总胆固醇每降低1%，冠心病的危险减少2%。以下可说明其浓度与冠心病的关系：通过给动物喂饲脂质，可制造动脉粥样硬化的模型；人的动脉粥样斑块中含有大量胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定（软斑块是冠状动脉综合症的病理基础）；临床上动脉粥样硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病；干预性治疗试验疗效显著。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（二）甘油三酯 传统意义上的冠心病脂质危险因素是总胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间的关系一直有争议。近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致小而密的LDL增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬
10、化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。（三）高密度脂蛋白 其具有逆转运胆固醇的作用，即将动脉壁中多余的胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体途径代谢。美国弗明汉心脏研究中心发现冠心病的相对危险在LDL固定的情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加冠心病危险下降。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,泡沫细胞堆积,病因和发病机理,（一）原发性血脂异常：基因缺陷，家族性。与环境等综合的结果。常与肥胖
11、、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病（二）继发性：1全身系统疾病：DM 甲减 肾综 库姓氏2药物,临床表现,两大表现：质沉积真皮-黄色瘤：并不多 沉积在血管内-A硬化：相当长时间（一）黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变（二）动脉硬化 冠心病、肥胖、高血压、急性胰腺炎、关节炎、DM,临床血脂检测项目,总胆固醇（TC）甘油三酯（TG）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)载脂蛋白A1（apoA1）载脂蛋白B（apoB）脂蛋白(a)lipoprotein(a)非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）小而致密的LDL(SLDL),临床血脂测定的应用,早期发现与诊断高脂蛋白血症协
12、助诊断动脉粥样硬化症评价动脉粥样硬化疾患如冠心病和脑梗死等危险程度监测评价饮食与药物治疗效果等,血脂分析的临床意义,TC水平因生活条件（饮食、运动等）而异，随年龄上升，70岁以后略有下降。中青年男性略高于女性，老年女性（绝经期后）高于男性。高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。血清TC水平越高，冠心病发病越多越早。血清TC在4.5 mmol/L以下冠心病（CHD）较少。CHD患者血清TC多数在5.0-6.5 mmol/L。水平越高，CHD发病越多越早。血清胆固醇每降低1%，CHD的危险性可减少2%。,血脂分析的临床意义,TG水平与种族、年龄、性别以及生活习惯（如饮食、运动等）有关，应注意T
13、G水平的个体内与个体间变异都比TC大，人群调查数据比较分散，呈明显的正偏态分布饮食中脂肪以TG存在，吸收后以CM/VLDL形式循环于血中，餐后大约12h后从血中消除，血TG恢复至原有水平。,血脂分析的临床意义,血清LDL-C水平随年龄增加而升高。高脂、高热量饮食、运动少和精神紧张等也可使LDL-C水平升高。LDL属于致动脉粥样硬化脂蛋白，其血中水平越高，动脉粥样硬化的危险性越大。LDL-C是血脂异常防治的首要靶标。,血脂分析的临床意义,前瞻性研究分析显示高TG也是冠心病的独立危险因子。冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白(TRLs)与冠脉狭窄程度呈显著正相关，支持TRLs在冠脉粥样硬化病变进展
14、中起重要作用，可能作用于AS病变的早期。虽然继发性或遗传性因素可升高TG水平，但临床中大部分血清TG升高见于代谢综合征。,血脂分析的临床意义,许多因素影响HDL-C水平，包括年龄、性别、遗传、吸烟、运动、饮食习惯、肥胖和某些药物。低HDL血症时动脉粥样硬化的危险性增加。血清HDL-C水平越低，发生动脉粥样硬化的危险性增加。血清HDL-C每降低1%，CHD的危险性可增加2%。,诊断与鉴别诊断,建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定）应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血管病易患人群 20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂。缺血性心血管病及其高危人群，应每3-6个月测定血脂。因缺血性心血管
15、病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。,血脂检查的重点人群,已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；有皮肤黄色瘤者；有家族性高脂血症者其他可考虑作为血脂检查的对象：40岁以上男性；绝经期后女性。,诊断标准,TC正常范围5.18mmol/L升高6.22mmol/LTG正常范围1.70mmol/L边缘升高1.72.25mmol/L升高2.26mmol/L,诊断标准,LDL-C正常范围3.37mmol/L升高4.4mmol/L H DL-C正常范围 1.04mmol/L升高1.55mm
16、ol/L减低 1.04mmol/L,心血管病主要危险因素,高血压（BP140/90mmHg或接受降压药物治疗）吸烟低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C40mg/dl）肥胖（BMI28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性95cm，女性90cm）早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时55岁，一级女性亲属发病时65岁）年龄（男性45岁，女性55岁）男性,高危病人,有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后,血脂异常的治疗,根据血脂水平及危险因素动脉粥样硬化疾病对病人进行分层根据分层决定开始治疗的方法根据分层决定治疗的血脂目标值长期观察随访治疗效果,防治目标水
17、平,1.无动脉硬化，无冠心病危险因子，TC5.72mmol/L,TG 1.7mmol/L,LDL3.64mmol/L2.无动脉硬化，但有冠心病危险因子TC 5.20mmol/L,TG 1.7mmol/L,LDL3.64mmol/L,防治目标水平,3.有动脉硬化，TC4.68mmol/L,TG 1.7mmol/L,LDL2.6mmol/L,治疗过程的监测,饮食与非调脂药物治疗3-6个月复查,达到标准仍应6-12个月持续复查药物治疗开始后4-8周复查血脂及AST/ALT,CK,未达标者调整用药后4-8周再次复查,达标后6-12个月复,药物治疗注意事项：,一、安全监测:1.先用常规剂量调脂药4周,再
18、复查血脂及ALT/CK 2.若复查ALT正常上限3倍和或CK正常上限5倍，应减量或停药 3.若复查ALT120 IU/L(3倍)和或CK正常上限5倍，则可以继续 用调脂药 4.若复查ALT79IU/L,CK120IU/L可考虑加大调脂药,他汀使用注意事项,转氨酶的升高-3倍肌病的发生-肌痛时监测CK10ULN药物间的相互作用-说明书特殊人群的治疗-说明书,循证其他:如联合应用时的剂量调整等,治疗（一）非药物治疗 为各型高血脂症的基本治疗，包括：1 饮食调节，控制总热量、健康的饮食结构、减少脂肪尤甘油三酯及饱和脂肪酸的摄入量、适当增加蛋白质和碳水化合物的比例、限制食盐、减少饮酒及戒烈性酒。2 戒
19、烟。3适当的运动锻炼。4保持适当的体重。,（二）药物治疗 治疗目标：一级预防及二级预防，调脂目标水平不同，根据我国血脂异常防治建议,高脂血症患者的开始治疗标准及治疗目标值*,*注 mmol/L(mg/dL)以上TG目标值暂定为40mg/d（1.04mmol/L)为宜。,2降脂药物 临床试验证实较多的西药有四大类（1）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-coA）还原酶抑制剂通称他汀类 A 降脂作用机理抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。B 抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件的可能机理 他汀类对冠心病一级预防及二级预防的相关试验都显示对冠心病事
20、件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类对粥样斑块成份的影响大于对形状的影响，在防止新的粥样斑块形成的同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可改善内皮功能；抗炎和稳定斑块；（减少脂质核心，降低对纤维帽的张力，减少巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等），故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。,C 药物 辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn；普伐他汀（普拉国）10-40mg qn；洛伐他汀10-80mg qn；氟伐他汀（来适可）20-80mg qn；西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mg qn；阿托伐他汀（阿乐）10-80mg qn。D 适用范围 以血TC及LDL-C增高为主的患
21、者，一般剂量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%；HDL升高5%10%。,E 禁忌 1 药物过敏；2 活动性肝炎或无法解释的转氨酶升高；3 应用某些药物时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、抗抑郁药奈法唑酮）4 妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）；5 严重肾功能不全慎用（ccr30ml/min）,F 付作用及应用注意 a 肌病偶而可引起肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药物可增加肌病发生的危险及
22、严重程度，如贝特类、烟酸（如上述），原先有肾功能不良（如原先有糖尿病）较易并发，这些病人应少量开始逐渐增加剂量，在较大外科手术前及较大的急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中断治疗后，大多数肌肉症状和增高的CK均会恢复。b 肝脏作用 少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可缓慢降至治疗前水平，原有肝功能异常或饮酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为暂时，不伴有任何症状，不需要中断治疗。C 可中度提高香豆素类药物的抗凝效果。,（2）贝特类（贝丁酸类）A 作用机理 增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低LDL-C亚型小而
23、密LDL(sLDL)的水平；同时减少肝脏VLDL分解。B 降脂作用 主要适用于TG升高为主的患者。常用剂量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高的LDL-C也有所下降。C 常用药物 微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特（必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。D 常见副作用 胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞减少；转氨酶升高。,(3)烟酸 A 作用机理 增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或储存）；使TG酶活性降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使VLDL及LDL-C下降，TG下降。B 作用 常用剂量使LDL-C降低15%-30%
24、；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C 常用剂型 烟酸；阿西莫斯、烟酸肌醇、烟酸戊四醇酯。D 常见副作用 面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应；皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。,（4）胆酸鳌合树脂类 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，从肠道排出。适应症：高胆固醇脂血症和以胆固醇升高为主混合性高脂血症 考来烯胺（消胆胺）考来替哌（降丹宁）降胆树脂3号。（5）不饱和脂肪酸类：深海鱼油丸、多烯康胶囊、月见草油胶囊。（6）依析麦布（7）普罗布考在药物治疗时，必须监测不良反应，包括肝、肾功能，血常规及必要时测肌酶,(三)其它1 外科手术 少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症，常规治疗无效
25、或药物不耐受时用.回肠末端切除，门腔静脉分流吻合术2 血液净化疗法 将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂蛋白，再输入新鲜血浆或代用品，又称血浆置换。适用于难治性高胆固醇血症，仅维持半年。3 基因治疗 尚未成熟。,各型脂蛋白异常血症的治疗1 高胆固醇血症（A型）：TG.HDL-C正常，首选他汀类（DM除外）。2高甘油脂血症 首选贝特和烟酸类。,2混合型高脂血症（B型）：既有TC增高，又有TG增高，小而密的LDL-C增高。分三种情况（1）TG升高5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类将TG降下来，并可改变小而密的LDL，升高HD
26、L-C，而改善动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联症。（3）TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，但两者均已明显超过正常，则选他汀类或贝特类均可。若病人是冠心病或其它动脉粥样硬化的患者，则他汀类更好。,3高甘油三酯血症（型）（1）首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重、减少饮酒尤其戒烈性酒等。（2）若不能将TG降至4.07mmoL/L(360mg/dL)以下，宜选贝特类。（3）若已确诊冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜在非药物治疗同时并用贝特类，目标是将TG降至1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。,4 低高密度脂蛋白血症(HDL-C低下)（1）单纯HDL-C低下应以非药物治
27、疗为主，某些研究显示，长期坚持适当有氧运动、小量红葡萄酒具有升高HDL-C作用。（2）药物升高HDL-C最明显的是烟酸，可高达20%-30%，他汀类一般在10%左右。,降脂过程应注意:1 密切观察副作用，尤开始用药的2-3个月应定期监测肝肾功能、血常规、肌酶。2 应长期用，原发性血脂异常往往有遗传因素及环境因素，治疗是长期的，尤冠心病的二级预防，先达标，后短期维持，有条件长期减量服用，无条件也可考虑监测，增高后重新服用。3 少数严重混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症单药治疗很困难，偶而可联合使用，如烟酸+他汀或贝特+他汀，但可能出现肌炎等严重副作用，应特别注意，只可是不得已而为之。,结论,脂蛋白异常是导致动脉粥样硬化和人群冠心病的重要原因饮食和运动是控制人群血脂异常的基础方法药物治疗是治疗血脂异常的有效措施血脂异常的临床治疗应根据病人的危险程度选择治疗方法,
